La découverte, rapportée dans La science le 21 octobre 2022, détaille les principaux sites de vulnérabilité sur le virus – des sites qui peuvent désormais être ciblés efficacement avec des vaccins.

« Cette information structurelle longtemps recherchée sur le VHC place une multitude d’observations antérieures dans un contexte structurel et ouvre la voie à la conception rationnelle d’un vaccin contre cette cible incroyablement difficile », déclare le co-auteur principal de l’étude Andrew Ward, PhD, professeur au département de biologie structurale et computationnelle intégrative à Scripps Research.

L’étude était le produit d’une collaboration de plusieurs années qui comprenait le laboratoire Ward, le laboratoire de Gabriel Lander, PhD (également professeur au Département de biologie structurale et computationnelle intégrative de Scripps Research); le laboratoire de Rogier Sanders, PhD, de l’Université d’Amsterdam ; et le laboratoire de Max Crispin, DPhil, à l’Université de Southampton.

On prévoit qu’environ 60 millions de personnes dans le monde, dont environ deux millions d’Américains, souffrent d’infections chroniques par le VHC. Le virus infecte les cellules hépatiques, établissant généralement une infection « silencieuse » pendant des décennies jusqu’à ce que les lésions hépatiques deviennent suffisamment graves pour provoquer des symptômes. C’est l’une des principales causes de maladies hépatiques chroniques, de greffes de foie et de cancers primitifs du foie.

Les origines du virus sont incertaines, mais on pense qu’il est apparu il y a au moins plusieurs centaines d’années, puis qu’il s’est finalement propagé à l’échelle mondiale – en particulier par le biais de transfusions sanguines – dans la seconde moitié du 20e siècle. Alors que le virus a été en grande partie éliminé des banques de sang après sa découverte initiale en 1989, il continue de se propager principalement via le partage de seringues parmi les toxicomanes par voie intraveineuse dans les pays développés et par l’utilisation d’instruments médicaux non stérilisés dans les pays en développement. Les principaux médicaments antiviraux contre le VHC sont efficaces mais beaucoup trop chers pour un traitement à grande échelle.

Un vaccin efficace pourrait éventuellement éliminer le VHC en tant que fardeau de santé publique. Cependant, aucun vaccin de ce type n’a jamais été développé, en grande partie à cause de la difficulté extraordinaire d’étudier le complexe de protéines d’enveloppe du VHC, composé de deux protéines virales appelées E1 et E2.

« Le complexe E1E2 est très fragile – c’est comme un sac de spaghettis humides, changeant constamment de forme – et c’est pourquoi il a été extrêmement difficile d’imager à haute résolution », déclare la co-première auteure Lisa Eshun-Wilson, PhD, une associé de recherche postdoctoral dans les laboratoires Lander et Ward de Scripps Research.

Dans l’étude, les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient utiliser une combinaison de trois anticorps anti-VHC largement neutralisants pour stabiliser le complexe E1E2 dans une conformation naturelle. Les anticorps largement neutralisants sont ceux qui sont capables de protéger contre une large gamme de souches virales, en se liant à des sites relativement non variables sur le virus de manière à interrompre le cycle de vie viral.

Les chercheurs ont imagé le complexe protéique stabilisé par anticorps en utilisant la microscopie électronique à basse température. Avec l’aide d’un logiciel avancé d’analyse d’images, les chercheurs ont pu générer une carte structurelle E1E2 d’une clarté et d’une étendue sans précédent – à une résolution à l’échelle quasi atomique.

Les détails comprenaient la plupart des structures des protéines E1 et E2, y compris l’interface clé E1/E2 et les trois sites de liaison aux anticorps. Les données structurelles ont également éclairé le fourré de molécules « glycanes » liées au sucre au sommet d’E1E2. Les virus utilisent souvent des glycanes pour se protéger du système immunitaire d’un hôte infecté, mais dans ce cas, les données structurelles ont montré que les glycanes du VHC ont apparemment un autre rôle clé : aider à maintenir ensemble le fragile complexe E1E2.

Le fait de disposer de ces détails sur E1E2 aidera les chercheurs à concevoir de manière rationnelle un vaccin qui déclenche puissamment ces anticorps pour bloquer l’infection par le VHC.

« Les données structurelles devraient également nous permettre de découvrir les mécanismes par lesquels ces anticorps neutralisent le VHC », déclare le co-premier auteur Alba Torrents de la Peña, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire Ward.

« Structure du complexe de glycoprotéines E1E2 du virus de l’hépatite C » a été co-écrit par Alba Torrents de la Peña, Lisa Eshun-Wilson, Gabriel Lander et Andrew Ward, de Scripps Research ; Kwinten Sliepen, Ian Zon, Sylvie Koekkoek, Ana Chumbe, Janke Schinkel et Rogier Sanders de l’Université d’Amsterdam ; et Maddy Newby, Joel Allen et Max Crispin de l’Université de Southampton.

Le financement a été fourni par les National Institutes of Health (GM143805, GM142196), la National Science Foundation (2109312), l’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique, l’Amsterdam Institute for Infection and Immunity et la Fondation Bill & Melinda Gates.