Le blocage de ce bourreau moléculaire empêche la perte d’axones, qui a été impliquée dans de nombreuses maladies neurodégénératives, des neuropathies périphériques à la maladie de Parkinson, et du glaucome à la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Les nouvelles études, toutes deux publiées le 26 octobre dans le Journal d’investigation clinique, révèlent des détails surprenants sur la façon dont la molécule – appelée SARM1 – déclenche la mort des axones qui sous-tend le développement de maladies neurodégénératives. La recherche indique également de nouvelles approches thérapeutiques pour les maladies définies par la perte d’axones.

« Nous avons désespérément besoin de traitements pour les maladies neurodégénératives », a déclaré le co-auteur principal Jeffrey Milbrandt, MD, PhD, professeur James S. McDonnell et chef du département de génétique. « Avec la preuve du rôle central de SARM1 dans ces maladies, nous sommes très intéressés à trouver des moyens de bloquer cette molécule – que ce soit avec des inhibiteurs de petites molécules ou des techniques de thérapie génique. Nos dernières recherches suggèrent que nous pourrions également être en mesure d’interférer avec sa capacité pour entraîner une neuroinflammation dommageable. Nous espérons que ce travail conduira à de nouvelles thérapies efficaces pour une gamme de maladies neurodégénératives et neuroinflammatoires.

En 2017, Milbrandt et le co-auteur principal Aaron DiAntonio, MD, PhD, professeur Alan A. et Edith L. Wolff de biologie du développement, ont découvert que SARM1 est une enzyme qui peut favoriser la neurodégénérescence. Peu de temps après, ils ont cofondé une start-up appelée Disarm Therapeutics pour stimuler le développement de composés médicamenteux qui inhibent SARM1 pour le traitement de maladies caractérisées par la dégénérescence des axones. En 2020, Disarm Therapeutics a été acquise par Eli Lilly and Company pour poursuivre le développement de thérapies ciblées sur SARM1 pour les maladies neurodégénératives.

Dans les neurones sains, SARM1 est toujours éteint. Mais après une blessure ou à cause d’une maladie, SARM1 devient actif. SARM1 activé est un incendiaire – brûlant tellement d’énergie cellulaire que les axones ne peuvent pas survivre. Cette crise énergétique déclenche la désintégration des axones.

Pour mieux comprendre le rôle de SARM1 dans le déclenchement de la destruction des axones, les chercheurs ont étudié un mystérieux et extrêmement rare syndrome de neuropathie progressive – si rare qu’il n’a pas de nom. Cette maladie rare s’est avérée être un bon modèle pour comprendre le rôle du système immunitaire dans les conditions neuro-inflammatoires en général. En séquençant les génomes des patients, les chercheurs ont découvert que la perte d’axones était causée par des erreurs génétiques dans le gène NMNAT2, dont la fonction normale maintient SARM1 éteint. En raison de ces erreurs génétiques, SARM1 est constamment activé, ce qui déclenche la destruction des axones. Les chercheurs ont utilisé la technique d’édition de gènes CRISPR pour reproduire ces mutations chez la souris. Comme les personnes atteintes du syndrome, ces souris ont survécu jusqu’à l’âge adulte mais présentaient une aggravation du dysfonctionnement moteur, une perte d’axones périphériques et, surtout, une infiltration de cellules immunitaires appelées macrophages.

Les chercheurs ont été surpris de constater que la réduction du nombre de macrophages inversait la perte d’axones et les symptômes de la maladie chez les souris. L’étude suggère que SARM1 non seulement contribue directement à la perte d’axones, mais joue également un rôle dans la conduite de la neuroinflammation qui ne sert qu’à aggraver les problèmes. Les résultats suggèrent également que certaines maladies neurodégénératives pourraient être traitées avec des médicaments immunomodulateurs qui bloquent les macrophages ou d’autres cellules immunitaires inflammatoires.

Dans le deuxième article, les chercheurs ont étudié le rôle possible de SARM1 dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2a, une forme courante de neuropathie périphérique héréditaire et un bon modèle pour étudier la perte d’axones en général. Les patients atteints de cette maladie présentent une perte progressive des axones moteurs et sensoriels et développent des difficultés à marcher, une faiblesse musculaire et des sensations de picotements ou de brûlures dans les mains et les pieds. La maladie est causée par une mutation d’une protéine importante dans les mitochondries, les usines énergétiques des cellules. La mutation, dans une protéine appelée mitofusine2, altère le fonctionnement normal des mitochondries. De nombreuses recherches se sont concentrées sur les mitochondries anormales, en supposant qu’elles doivent être à l’origine du problème de cette maladie.

Étonnamment, les chercheurs ont découvert que la suppression de SARM1 dans un modèle de rongeur de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2a a mis fin à la plupart des problèmes présentés par les animaux, indépendamment des mitochondries malades. L’élimination de SARM1 a bloqué ou ralenti la mort des axones, l’atrophie musculaire, les anomalies mitochondriales et les problèmes de jonctions neuromusculaires, où les neurones s’interfacent avec les muscles. Même avec la protéine mutofusine2 mutante présente, la suppression de SARM1 a protégé les mitochondries d’une dégradation et d’un dysfonctionnement supplémentaires.

« Lorsque nous bloquons SARM1, non seulement nous protégeons les axones, mais nous obtenons des mitochondries beaucoup plus saines », a déclaré DiAntonio. « Ce fut une surprise totale, mais nous espérons que cela pourrait être pertinent dans de nombreuses maladies neurodégénératives où les dommages mitochondriaux sont centraux, comme la maladie de Parkinson, car de nombreuses maladies neurodégénératives ont une composante de dysfonctionnement mitochondrial. »

Milbrandt et DiAntonio sont co-fondateurs, membres du conseil consultatif scientifique et actionnaires de Disarm Therapeutics, une filiale en propriété exclusive d’Eli Lilly and Company. Disarm Therapeutics et Eli Lilly développent des thérapies ciblées sur SARM1 pour les maladies neurodégénératives.