La nouvelle étude combine des preuves provenant de cerveaux humains post-mortem, de cultures de cellules cérébrales humaines en laboratoire et de souris modèles d’Alzheimer pour montrer que lorsque les gens ont une ou deux copies d’APOE4, plutôt que la version APOE3 plus courante et sans risque, des cellules appelées oligodendrocytes mal gérer le cholestérol, en échouant à transporter la molécule de graisse pour envelopper le long « câblage » axonal en forme de vigne que les neurones projettent pour établir des connexions avec les circuits cérébraux. La déficience de cet isolant gras, appelé myéline, peut contribuer de manière significative à la pathologie et aux symptômes de la maladie d’Alzheimer, car sans myélinisation appropriée, les communications entre les neurones sont dégradées.

Des études récentes menées par le groupe de recherche, dirigé par le professeur Picower Li-Huei Tsai, directeur de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire et de l’Aging Brain Initiative au MIT, ont trouvé des moyens distincts par lesquels APOE4 perturbe la façon dont les molécules de graisse, ou lipides, sont manipulées par principaux types de cellules cérébrales, notamment les neurones, les astrocytes et la microglie. Dans la nouvelle étude ainsi que dans celles-ci, l’équipe a identifié des composés qui apparaissent en laboratoire pour corriger ces différents problèmes, générant des stratégies de traitement potentielles à base pharmaceutique.

La nouvelle étude étend ce travail non seulement en découvrant comment APOE4 perturbe la myélinisation, mais également en fournissant la première analyse systématique sur les principaux types de cellules cérébrales à l’aide du séquençage d’ARN à noyau unique (snRNAseq) pour comparer la façon dont l’expression génique diffère chez les personnes atteintes d’APOE4 par rapport à APOE3.

« Cet article montre très clairement à partir du snRNAseq de cerveaux humains post-mortem d’une manière spécifique au génotype que l’APOE4 influence très distinctement différents types de cellules cérébrales », a déclaré Tsai, membre de la faculté des sciences cérébrales et cognitives du MIT. « Nous constatons que la convergence du métabolisme des lipides est perturbée, mais lorsque vous examinez plus en détail le type de voies lipidiques perturbées dans différents types de cellules cérébrales, elles sont toutes différentes.

« Je pense que la dérégulation des lipides pourrait être cette biologie très fondamentale sous-jacente à une grande partie de la pathologie que nous observons », a-t-elle déclaré.

Les auteurs principaux de l’article sont Joel Blanchard, professeur adjoint à la faculté de médecine Icahn du mont Sinaï, qui a commencé ses travaux en tant que postdoctorant au laboratoire MIT de Tsai, Djuna Von Maydell et Leyla Akay, qui sont étudiantes diplômées du laboratoire de Tsai, et Jose Davila Velderrain. , chef de groupe de recherche à Human Technopole et ancien postdoc dans le laboratoire de l’auteur co-correspondant Manolis Kellis, professeur d’informatique au MIT.

De nombreuses méthodes pour examiner la myélinisation

Des échantillons de cerveau humain post-mortem provenaient de l’étude sur les ordres religieux et du projet Rush Memory and Aging. Les résultats de snRNAseq de l’équipe, un ensemble de données que von Maydell a mis gratuitement à disposition, englobent plus de 160 000 cellules individuelles de 11 types différents du cortex préfrontal de 32 personnes – 12 avec deux copies APOE3, 12 avec une copie de chaque APOE3 et APOE4, et huit avec deux copies APOE4. Les échantillons APOE3/3 et APOE3/4 ont été pondérés par le diagnostic d’Alzheimer, le sexe et l’âge. Tous les porteurs APOE4/4 avaient la maladie d’Alzheimer et 5 sur 8 étaient des femmes.

Certains résultats reflétaient la pathologie d’Alzheimer connue, mais d’autres modèles étaient nouveaux. Un en particulier a montré que les oligodendrocytes porteurs d’APOE4 présentaient une plus grande expression des gènes de synthèse du cholestérol et des perturbations du transport du cholestérol. Plus les gens avaient de copies APOE4, plus l’effet était important. Cela était particulièrement intéressant compte tenu des résultats d’une analyse antérieure des laboratoires de Tsai et Kellis en 2019 qui liait la maladie d’Alzheimer à une expression réduite des gènes de myélinisation parmi les oligodendrocytes.

En utilisant une variété de techniques pour regarder directement le tissu, l’équipe a vu que dans les cerveaux APOE4, des quantités aberrantes de cholestérol s’accumulaient dans les corps cellulaires, en particulier des oligodendrocytes, mais manquaient relativement autour des axones neuraux.

Pour comprendre pourquoi, l’équipe a utilisé des cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients pour créer des cultures cellulaires en laboratoire d’oligodendrocytes conçus pour différer uniquement selon qu’ils avaient APOE4 ou APOE3. Là encore, les cellules APOE4 ont montré des perturbations lipidiques majeures. En particulier, les oligodendrocytes affligés stockaient du cholestérol supplémentaire dans leur corps, montraient des signes que les graisses internes supplémentaires stressaient les organites appelés réticulum endoplasmique qui jouent un rôle dans le transport du cholestérol et transportaient en effet moins de cholestérol vers leurs membranes. Plus tard, lorsqu’ils ont été co-cultivés avec des neurones, les oligodendrocytes APOE4 n’ont pas réussi à myéliniser les neurones aussi bien que les cellules APO3, que les neurones portent APOE4 ou APOE3.

L’équipe a également observé que dans les cerveaux post-mortem, il y avait moins de myélinisation chez les porteurs d’APOE4 que chez les porteurs d’APOE3. Par exemple, les gaines autour des axones traversant le corps calleux (la structure qui relie les hémisphères cérébraux) étaient nettement plus minces dans les cerveaux APOE4. La même chose était vraie chez les souris conçues pour héberger l’APOE4 humain par rapport à celles conçues pour avoir l’APOE3.

Une intervention productive

Désireuse de trouver une intervention potentielle, l’équipe s’est concentrée sur les médicaments qui affectent le cholestérol, notamment les statines (qui suppriment la synthèse) et la cyclodextrine, qui facilite le transport du cholestérol. Les statines n’ont pas aidé, mais l’application de cyclodextrine à des oligodendrocytes APOE4 cultivés dans une boîte a réduit l’accumulation de cholestérol dans les cellules et amélioré la myélinisation dans les co-cultures avec des neurones. De plus, il a également eu ces effets chez les souris APOE4.

Enfin, l’équipe a traité certaines souris APOE4 avec de la cyclodextrine, en a laissé d’autres non traitées et les a toutes soumises à deux tests de mémoire différents. Les souris traitées à la cyclodextrine ont réalisé les deux tests significativement mieux, suggérant une association entre une myélinisation améliorée et une cognition améliorée.

Tsai a déclaré qu’une image claire se dessine dans laquelle l’intervention pour corriger les dérégulations lipidiques spécifiques par type de cellule pourrait potentiellement aider à contrecarrer les contributions d’APOE4 à la pathologie d’Alzheimer.

« Il est encourageant que nous ayons vu un moyen de sauver la fonction et la myélinisation des oligodendrocytes dans des modèles de laboratoire et de souris », a déclaré Tsai. « Mais en plus des oligodendrocytes, nous devrons peut-être également trouver des moyens cliniquement efficaces de prendre soin de la microglie, des astrocytes et du système vasculaire pour vraiment combattre la maladie. »

Les autres auteurs de l’article incluent Hansruedi Mathys, Shawn Davidson, Audrey EffenbergerChi0yu Chen, Kristan Maner-Smith, Ihab Jahhar, Eric Orlund, Michael Bula, Emre Agbas, Ayesha Ng., Xueqiao Jiang, Martin Kahn, Cristina Blanco-Duque, Nicholas Lavoie, Liwang Liu, Ricardo Reyes, Yuan-Talin, Tak Ko, William Ralvenius, David Bennett et Hugh Cam.

La Robert A. and Renee E. Belfer Foundation, la JPB Foundation, la Carol and Gene Ludwig Family Foundation, le Cure Alzheimer’s Fund et les National Institutes of Health ont financé l’étude.