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Le gène DDX41 code pour l’enzyme nucléaire, l’hélicase à ARN de type DEAD-box. Mutation de DDX41 entraîne des cancers hématopoïétiques. Cependant, le mécanisme sous-jacent à ce développement de malignité n’est pas clair. À cette fin, des chercheurs du Japon ont caractérisé la signification fonctionnelle de DDX41 en détail. Leurs découvertes révèlent que DDX41 remplit des fonctions cruciales dans les processus de transcription, l’épissage de l’ARN et le maintien global de l’intégrité génomique. Les résultats peuvent avoir une importance dans le traitement des tumeurs malignes hématopoïétiques.
La réplication de l’ADN, la transcription et les changements post-transcriptionnels sont des processus cellulaires essentiels qui sont régulés par une pléthore d’enzymes. Les hélicases à ARN sont l’un de ces groupes cruciaux d’enzymes impliquées dans plusieurs processus transcriptionnels et post-transcriptionnels. Parmi celles-ci, une hélicase à ARN importante est l’hélicase à ARN de type DEAD-box, qui est principalement située dans le noyau et est codée par le gène, DDX41.
Des mutations du gène DDX41 peuvent entraîner le cancer des progéniteurs des cellules hématopoïétiques (précurseurs des cellules sanguines) et inclure la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et les syndromes myélodysplasiques (SMD). Cependant, les mécanismes sous-jacents au développement de la malignité sont mal compris. Pour combler cette lacune, un groupe de chercheurs japonais, dirigé par le professeur Hirotaka Matsui de la Graduate School of Life Sciences de l’Université de Kumamoto, a mené une étude approfondie pour démêler les mécanismes fonctionnels détaillés de DDX41. « Notre groupe de recherche étudie le gène DDX41, qui est connu pour être l’un des gènes responsables de la LAM/SMD. En nous concentrant sur ce gène, nous avons analysé les détails des dommages causés aux cellules par la mutation de ce gène », déclare Professeur Matsui. Leurs conclusions, co-écrites par plusieurs chercheurs, dont le professeur Toshiya Inaba de l’Institut de recherche pour la radiobiologie et la médecine de l’Université d’Hiroshima, et le Dr Akihiko Yokoyama du laboratoire de métabolomique de Tsuruoka, Centre national du cancer, ont été publiées le 14 octobre 2022 dans la revue Leucémie.
Grâce à une série d’essais cellulaires sur la lignée cellulaire parentale K562 et la lignée cellulaire exprimant le mutant DDX41 R525H, les chercheurs ont montré que DDX41 joue un rôle important dans la synthèse de l’ARNm en se liant au site d’épissage 5′ (SS) de l’ARN codant. . D’autres expériences ont révélé que DDX41 interagit avec des protéines liées à l’épissage de l’ARN, le processus moléculaire essentiel à la génération d’ARNm. Ces expériences ont réitéré l’importance fonctionnelle de DDX41 dans les processus transcriptionnels.
Pour caractériser davantage la signification fonctionnelle de DDX41 et comprendre le mécanisme sous-jacent au développement de la malignité, les chercheurs ont observé les effets dans les cellules DDX41-knockdown, où les niveaux de DDX41 ont été réduits. Ces expériences ont révélé que les cellules DDX41-knockdown avaient des anomalies dans la réplication de l’ADN et la mitose (le processus par lequel les cellules se divisent). Les chercheurs ont également observé une formation accrue de boucles R, qui sont des structures constituées d’un hybride ADN:ARN et d’un ADN non apparié, dans les cellules knockdown.
Ces résultats étaient également cohérents avec les résultats d’expériences dans lesquelles la fonction DDX41 était inhibée. Lors de l’inhibition, il y avait un léger stress de réplication, entraînant finalement une perturbation du cycle cellulaire en raison d’une transition G2-M retardée, un point de contrôle crucial dans le cycle cellulaire. En outre, les expériences ont suggéré que DDX41 régule la pause de l’ARN polymérase II, un processus essentiel pour exécuter une transcription réussie.
Pris ensemble, ces résultats mettent en lumière l’importance fonctionnelle de DDX41 et révèlent son rôle dans le maintien de la stabilité génomique. Les résultats aideront à comprendre les mécanismes sous-jacents au développement de malignités hématopoïétiques dans les mutations DDX41, qui pourraient finalement contribuer au domaine thérapeutique.
S’interrogeant sur les implications futures de leur étude, le professeur Matsui observe : « À l’avenir, nous éluciderons les mécanismes détaillés par lesquels les tumeurs malignes hématopoïétiques se développent. Si nous pouvons établir une thérapie moléculaire ciblée, ces tumeurs malignes auront un plus grand potentiel de guérison.
Source de l’histoire :
Matériel fourni par Université de Kumamoto. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
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