La SLA est une maladie neurodégénérative progressive et mortelle dans laquelle une personne perd progressivement ses motoneurones et présente une faiblesse musculaire. Les mécanismes et les causes de cette maladie ne sont pas bien compris et il n’existe aucun traitement. De plus, la SLA est une maladie diversifiée ; différents patients semblent avoir des causes, des mécanismes et des symptômes différents. Les chercheurs savent qu’une protéine appelée Fused-in sarcoma (FUS) joue un rôle clé dans la maladie. Habituellement, le FUS se lie à l’ARN et régule les fonctions de l’ARN. D’autre part, les dysfonctionnements du FUS sont associés à diverses maladies neurodégénératives, dont la SLA.

Le Dr Satoshi Yokoi et ses collègues du Département de neurologie de l’École supérieure de médecine de l’Université de Nagoya ont étudié cette protéine FUS. Auparavant, ils avaient découvert que la protéine FUS interagissait avec l’ARN qui code pour une protéine appelée SYNGAP1. SYNGAP1 aide à la formation synaptique, qui est essentielle pour que les neurones fonctionnent ensemble. « Actuellement, aucune étude n’a rapporté que SYNGAP1 est impliqué dans le mécanisme de la SLA. Cependant, étant donné sa relation étroite avec le FUS, nous voulions déterminer si SYNGAP1 avait quelque chose à voir avec la SLA », a déclaré le Dr Yokoi, auteur principal de la étude.

Tout d’abord, l’équipe a recherché une variante du gène SYNGAP1 chez des patients atteints de SLA. Ils ont trouvé sept des 807 patients qui avaient la variante. Ensuite, pour examiner le comportement de la variante SYNGAP1, ils ont répliqué ce gène variant dans des motoneurones humains dérivés d’iPS. Une cellule iPS est un type de cellule souche que les scientifiques peuvent transformer en n’importe quel type de cellule dans le corps, y compris les neurones. Il est particulièrement utile dans la recherche médicale car les chercheurs peuvent générer, par exemple, des cellules malades et effectuer différents tests sur celles-ci à l’état vivant. Cela contraste avec les méthodes traditionnelles dans lesquelles les chercheurs effectuent des tests sur des cellules animales ou à l’extérieur d’un organisme vivant. Dans cette étude, les chercheurs ont généré des neurones moteurs avec la variante SYNGAP1 à partir de cellules iPS. Dans ces neurones, les chercheurs ont observé plusieurs comportements anormaux par rapport aux motoneurones normaux. En particulier, la variante a recruté de manière excessive la protéine FUS, ainsi qu’une autre protéine de liaison à l’ARN appelée HNRNPK. Cette liaison excessive a inhibé la formation synaptique. En particulier, un recrutement excessif de HNRNPK, plutôt que de FUS, semblait être une cause principale de dysfonctionnement synaptique avec la variante SYNGAP1. De plus, lorsque les chercheurs ont appliqué un ARN antisens qui bloque la liaison excessive de HNRNPK à l’ARN SYNGAP1, ils ont récupéré la formation synaptique, ce qui signifie que les motoneurones peuvent fonctionner ensemble. Cela indique qu’à l’avenir, les scientifiques pourraient utiliser l’ARN antisens pour développer des médicaments contre la SLA.

Une liaison excessive de HNRNPK à SYNGAP1 provoquait une anomalie synaptique, ce qui explique le processus de SLA à un stade précoce lorsque la perte de synapse a lieu. De plus, alors que les recherches précédentes sur la SLA se concentraient sur le FUS, cette étude a souligné les rôles cruciaux de SYNGAP1 et HNRNPK. L’ARN antisens utilisé dans la recherche actuelle n’est efficace que pour les patients porteurs de la variante SYNGAP1. Néanmoins, les chercheurs espèrent que la découverte de ce nouveau mécanisme pourra fournir de nouvelles informations sur d’autres types de SLA.

Fait intéressant, cette étude a également révélé que SYNGAP1 se comportait différemment dans les cellules iPS humaines par rapport au modèle de souris, qui avait été utilisé pour la recherche sur SYNGAP1. « Nous pensons que l’utilisation d’échantillons d’origine humaine est cruciale pour que les observations de ces cellules s’appliquent directement aux patients », a déclaré le Dr Yokoi.

Bien que les chercheurs aient décrit un mécanisme de la SLA, il reste beaucoup à étudier car la SLA implique plusieurs mécanismes et causes différents. « Les patients SLA que je vois dans ma pratique quotidienne n’ont pas encore reçu de traitement curatif. Nous poursuivrons nos recherches pour trouver quelque chose qui puisse s’appliquer aux futurs traitements de la SLA », a déclaré le Dr Yokoi.

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Matériel fourni par Université de Nagoya. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.