L’étude, publiée le 16 janvier 2022 dans Biologie Cellulaire Nature, ont découvert que les cellules initiatrices de tumeurs pancréatiques doivent d’abord surmonter le «stress d’isolement» local en créant leur propre microenvironnement favorisant la tumeur, puis recruter les cellules environnantes dans ce réseau. En ciblant cette voie d’initiation tumorale, de nouvelles thérapies pourraient limiter la progression, la rechute et la propagation du cancer du pancréas.

Le cancer du pancréas est l’un des cancers les plus meurtriers, notoirement résistant aux traitements. Presque tous les patients présentent une récidive du cancer ou des métastases.

Aux premiers stades de la formation de la tumeur, les cellules cancéreuses (celles présentant des mutations cancéreuses, appelées oncogènes) subissent une perte d’adhésion aux autres cellules et à la matrice extracellulaire – le réseau de macromolécules qui enveloppent et soutiennent toutes les cellules. Cet isolement entraîne un manque local d’oxygène et de nutriments. La plupart des cellules ne survivent pas à un tel stress d’isolement, mais un certain groupe de cellules le peut.

Les cellules initiatrices de tumeurs (TIC) jouent un rôle majeur dans la formation, la récurrence et la propagation métastatique des tumeurs. Ce qui les distingue des autres cellules cancéreuses, c’est leur résistance à ces conditions précoces inférieures aux normes. Comme des cactus dans un désert, ils peuvent s’adapter à l’environnement hostile et préparer le terrain pour une nouvelle progression tumorale.

« Notre objectif était de comprendre les propriétés spéciales de ces cellules initiatrices de tumeurs et si nous pouvions contrôler la croissance et la propagation du cancer en les perturbant », a déclaré l’auteur principal de l’étude, David Cheresh, PhD, professeur émérite et vice-président du département de pathologie. à la faculté de médecine de l’UC San Diego et membre du UC San Diego Moores Cancer Center.

Pour répondre à ces questions, le premier auteur Chengsheng Wu, PhD, boursier postdoctoral dans le laboratoire de Cheresh, a soumis des lignées cellulaires pancréatiques à diverses formes de stress, notamment de faibles niveaux d’oxygène et de sucre. Il a ensuite identifié quelles cellules pouvaient s’adapter aux conditions difficiles et a observé quels gènes et molécules étaient modifiés dans ces cellules.

Les cellules initiatrices de tumeurs tolérantes au stress ont montré des niveaux réduits d’un microARN suppresseur de tumeur, miR-139-5p. Cela a conduit à son tour à la régulation à la hausse du récepteur 4 de l’acide lysophosphatidique (LPAR4), un récepteur couplé à la protéine G à la surface de la cellule.

« LPAR4 ne se trouve normalement pas sur les cellules heureuses, mais il est activé dans des environnements stressants pour aider les cellules à survivre, ce qui est particulièrement avantageux pour les cellules initiatrices de tumeurs », a déclaré Cheresh.

Les chercheurs ont découvert que l’expression de LPAR4 favorisait la production de nouvelles protéines de la matrice extracellulaire, permettant aux cellules cancéreuses solitaires de commencer à construire leur propre microenvironnement de soutien tumoral.

La nouvelle matrice extracellulaire était particulièrement riche en fibronectine, une protéine qui se lie aux récepteurs transmembranaires appelés intégrines sur les cellules environnantes. Une fois que les intégrines de ces cellules ont détecté la fibronectine, elles ont commencé à signaler aux cellules d’exprimer leurs propres gènes initiateurs de tumeurs. Finalement, ces autres cellules ont été recrutées dans la matrice de fibronectine posée par les cellules initiatrices de la tumeur et une tumeur a commencé à se former.

« Nos découvertes établissent un rôle critique pour LPAR4 dans l’initiation des tumeurs pancréatiques, et un rôle probable dans d’autres cancers épithéliaux, tels que le cancer du poumon », a déclaré Cheresh. « Il est essentiel à la capacité des cellules initiatrices de tumeurs à surmonter le stress d’isolement et à construire leur propre niche dans laquelle les tumeurs peuvent se former. »

Mais le stress d’isolement n’est pas le seul moyen de déclencher cette voie de signalisation, ont déclaré les chercheurs. Les médicaments de chimiothérapie sont également conçus pour stresser les cellules cancéreuses. En effet, l’équipe de Cheresh a découvert que le traitement de cellules tumorales cultivées et de tumeurs pancréatiques chez la souris avec des chimiothérapies standard entraînait également une régulation positive de LPAR4. Les chercheurs ont déclaré que cela pourrait expliquer comment ces cellules tumorales pourraient développer une tolérance au stress et une résistance aux médicaments.

D’autres expériences ont également montré que l’utilisation d’antagonistes de l’intégrine pour bloquer la capacité des cellules à utiliser la matrice de fibronectine a inversé l’avantage de la tolérance au stress de l’expression de LPAR4. Ainsi, les auteurs suggèrent que cibler la voie LPAR4 ou perturber l’interaction fibronectine/intégrine pourrait être efficace pour prévenir la croissance, la propagation et la résistance aux médicaments des tumeurs pancréatiques.

« Nous pouvons penser que les cellules initiatrices de tumeurs sont dans un état transitoire qui peut être induit par différents facteurs de stress. Notre objectif clinique serait donc d’empêcher les cellules oncogènes d’entrer dans cet état », a déclaré Cheresh. « Maintenant que nous avons identifié la voie, nous pouvons évaluer toutes les différentes façons dont nous pouvons intervenir. »

Les chercheurs ont suggéré qu’un nouveau médicament ciblant cette voie pourrait être utilisé comme prophylactique chez les patients à haut risque de développer la maladie, ou pour empêcher la formation de nouvelles tumeurs dans les cas de cancer à forte probabilité de métastases.

L’association du nouveau médicament avec des agents chimiothérapeutiques existants qui exercent un stress sur les cellules tumorales matures pourrait également atténuer les effets de la résistance aux médicaments et rendre les traitements contre le cancer plus efficaces, ont déclaré les auteurs.

« Traiter le cancer peut ressembler un peu à frapper une taupe », a déclaré Cheresh, « mais si nous avons deux ou trois marteaux et que nous savons où les taupes vont apparaître ensuite, nous pouvons gagner le match. »

Les co-auteurs incluent : Taha Rakhshandehroo, Hiromi I. Wettersten, Alejandro Campos, Tami Von Schalscha, Shashi Jain, Ziqi Yu, Jiali Tan, Evangeline Moses, Betzaira G. Childers, Andrew M. Lowy et Sara M. Weis, tous à l’UC San Diego.