L’un des plus grands médicaments anticancéreux a perdu son avantage. C’est pourquoi il était vulnérable.

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En novembre, le géant pharmaceutique anglo-suédois AstraZeneca a publié un graphique simple dans sa présentation des résultats trimestriels que l’industrie pharmaceutique n’a jamais vu venir. Il a montré que 55% des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique aux États-Unis choisissaient Calquence, et non Imbruvica, le principal traitement de longue date de la maladie, lorsqu’ils se voyaient prescrire pour la première fois une classe de médicaments connue sous le nom d’inhibiteur de Btk.

Quelques semaines plus tard, en décembre, la société de biotechnologie BeiGene a volé la vedette au grand congrès annuel de l’American Society of Hematology à la Nouvelle-Orléans. BeiGene BGNE,
-1.00%
a dévoilé des données montrant que sa pilule anti-Btk, Brukinsa, bat Imbruvica en termes d’efficacité et d’innocuité dans un essai sur des patients atteints de LLC.

Pendant des années, les cadres supérieurs d’AbbVie ont rejeté l’idée que la pilule contre le cancer du sang de la grande société pharmaceutique, Imbruvica, pourrait jamais être sérieusement remise en question. Le médicament était l’un des plus grands médicaments anticancéreux jamais développés, révolutionnant le traitement de la LLC, la forme la plus courante de leucémie chez l’adulte. AbbVie ABBV,
-2,38%
avait acheté environ la moitié d’Imbruvica pour 21 milliards de dollars (J&J JNJ,
-1,51%
détient principalement le reste) et il a généré 6,6 milliards de dollars en 2020, ce qui en fait le quatrième médicament anticancéreux le plus vendu. Il était prévu qu’il atteigne 10 milliards de dollars de revenus annuels en 2024. Maintenant, les calculs sont très différents.

Pas plus tard qu’en février 2020, peu de temps après que Calquence ait été approuvé par les régulateurs américains pour traiter la LLC, le PDG d’AbbVie, Richard Gonzalez, n’a montré aucune inquiétude quant au fait que l’AstraZeneca AZN,
+0,21%
-possédé d’un traitement menacerait son meilleur médicament contre le cancer. « Nous ne voyons rien qui suggérerait que (Calquence) ait un impact négatif significatif sur nos performances », a déclaré Gonzalez aux investisseurs d’AbbVie.

Deux ans plus tard, cependant, Calquence a détrôné Imbruvica en tant que norme de soins pour les patients atteints de LLC aux États-Unis cherchant un traitement pour la première fois – après environ sept ans de domination d’Imbruvica. Après les grandes nouvelles de BeiGene sur Brukinsa le mois dernier, les analystes de Wall Street de la banque d’investissement Cowen ont même émis l’hypothèse qu’Imbruvica ne détiendrait finalement qu’une part de marché à un chiffre. « Notre [key opinion leaders] trouvent que le déclin d’Imbruvica est remarquable », ont écrit les analystes de Cowen dans une note.

Ils ne devraient pas être si surpris. Pour comprendre pourquoi Imbruvica était vulnérable, il est crucial de comprendre son histoire, qui peut nous en dire beaucoup sur la nature aléatoire du développement de médicaments anticancéreux aujourd’hui. Comme je le montre dans mon nouveau livre, « For Blood and Money: Billionaires, Biotech, and the Quest for a Blockbuster Drug », le développement de médicaments anticancéreux reste une science inexacte dans laquelle la chance joue un grand rôle, même avec toutes les innovations de pointe. et des milliards de dollars dépensés en recherche.

W.W. Norton & Co.

Imbruvica a été créé chez Celera Genomics par un groupe de chimistes qui réfléchissaient à l’idée de traiter la polyarthrite rhumatoïde en bloquant une enzyme de signalisation, la tyrosine kinase de Bruton. Connue sous le nom de Btk, l’enzyme est impliquée dans le développement de certains globules blancs et les chimistes de Celera ont travaillé sur une série de composés qui pourraient la bloquer. Pour cerner la biologie du Btk, les chimistes ont décidé de construire des ogives covalentes, de petites molécules qui se lient de manière irréversible à leur cible. À l’époque, l’industrie pharmaceutique évitait massivement les composés covalents précisément en raison de leur permanence. Les scientifiques craignaient qu’ils ne se fixent sur des protéines non ciblées et ne provoquent des effets secondaires. Ils préféraient les drogues qui se liaient à leurs cibles et laissaient aller.

Néanmoins, le groupe Celera voulait synthétiser des composés covalents, mais uniquement en tant que sondes pour comprendre ce que l’inhibition de Btk faisait au système cellulaire et pour valider l’enzyme en tant que cible. Ces composés covalents étaient censés être des outils de découverte, et non des candidats-médicaments viables. Dans le but de développer un véritable médicament, les chimistes de Celera ont également synthétisé des inhibiteurs qui ne se lient pas de manière irréversible au Btk.

Les chefs d’entreprise de Celera ont rapidement abandonné toute l’idée des inhibiteurs de Btk et ont vendu ceux qu’ils avaient créés pour presque rien à une petite société de biotechnologie californienne appelée Pharmacyclics. Là, l’idée a émergé de tester les inhibiteurs de Btk dans les cancers du sang, comme la LLC, et le candidat qui semblait le plus prometteur s’est avéré être l’un des composés outils covalents, qui a été déplacé dans les essais cliniques et deviendrait plus tard Imbruvica.

Imbruvica était très efficace pour inhiber le Btk, mais il n’avait pas été initialement conçu pour traiter les êtres humains, et encore moins pour le cancer. C’était un médicament de promiscuité qui, en plus du Btk, frappait également plusieurs autres protéines non ciblées. Pendant un certain temps, les développeurs de médicaments de Pharmacyclics ont pensé que cette promiscuité était la source du pouvoir d’Imbruvica. Ils l’appelaient la « sauce secrète » d’Imbruvica. C’était la magie de frapper Btk avec les autres protéines qui a fait d’Imbruvica un médicament phénoménal et a fait une telle différence pour les patients, pensaient-ils.

Pourtant, certains développeurs de médicaments ont regardé Imbruvica et se sont demandé s’ils pouvaient faire mieux. Peut-être qu’un médicament plus propre qui frapperait plus sélectivement le Btk et non les autres protéines aiderait davantage les patients ? Bien qu’Imbruvica soit généralement sans danger, il a eu des effets secondaires problématiques pour les patients. Chez certains patients, par exemple, le médicament a induit des battements cardiaques irréguliers, connus sous le nom de fibrillation auriculaire. Parfois, les patients ne pouvaient pas continuer à prendre le médicament.

Les équipes qui ont développé Calquence et Brukinsa ont essentiellement tenté d’exploiter cette vulnérabilité potentielle d’Imbruvica. Ils étaient beaucoup plus concentrés sur l’ingénierie et la recherche d’un médicament covalent qui inhiberait le Btk et ne toucherait rien d’autre. Lorsque Calquence et Brunkinsa ont finalement été testés directement contre Imbruvica dans des essais en tête-à-tête, les données ont suggéré qu’ils étaient en effet de meilleurs médicaments.

Bien qu’aucun médecin qui traite avec succès un patient LLC avec Imbruvica n’en retire son patient, beaucoup semblent pencher vers la recommandation des inhibiteurs Btk plus sélectifs à leurs patients LLC qui commencent tout juste le traitement.

Il y a aussi des implications financières. Calquence a probablement généré environ 2 milliards de dollars de ventes en 2022 et semble se diriger vers 3 milliards de dollars cette année. Wall Street attend maintenant de grandes choses de Brukinsa une fois qu’il sera approuvé par les régulateurs fédéraux. Imbruvica, quant à lui, est le troisième médicament d’AbbVie et les retombées financières pourraient être gênantes.

Même pour un grand médicament contre le cancer, comme Imbruvica, le développement de médicaments contre le cancer reste un jeu risqué. Néanmoins, dans ce cas, les grands gagnants sont les patients.

Nathan Vardi est journaliste et rédacteur en chef chez MarketWatch. Cet article est adapté de son livre, « For Blood And Money: Billionaires, Biotech, And The Quest For A Blockbuster Drug » (WW Norton & Co., 10 janvier 2023).

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