Dans une nouvelle étude, des chercheurs du Rogel Cancer Center de l’Université du Michigan ont découvert un gène surexprimé dans IDH1 muté. Des études sur des cellules humaines et un nouveau modèle de souris montrent que ce gène, appelé ZMYND8, joue un rôle essentiel dans la résistance aux radiations. Lorsqu’ils ont renversé le gène, les cellules du gliome sont devenues sensibles à la radiothérapie.

« Ces tumeurs se reproduisent presque toujours, et quand elles le font, les tumeurs sont beaucoup plus agressives. Cette découverte nous donne une nouvelle voie thérapeutique pour traiter ces patients. C’est une cible thérapeutique très prometteuse et nouvelle », a déclaré Maria G. Castro, Ph. D., professeur collégial RC Schneider de neurochirurgie à Michigan Medicine. Castro est l’auteur principal de l’étude, publiée dans Recherche clinique sur le cancerun journal de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer.

Les chercheurs ont utilisé deux cultures cellulaires obtenues à partir de biopsies chirurgicales de patients atteints de gliome IDH1 muté. Les cellules ont été traitées avec un inhibiteur conçu pour bloquer un métabolite produit par l’IDH1 muté. À partir de là, ils ont criblé l’ARN et trouvé un gène appelé ZMYND8.

« Après avoir traité avec l’inhibiteur mIDH1, nous avons découvert que ce gène, ZMYND8, était significativement régulé à la baisse. Il est surexprimé dans les cellules mutantes du gliome IDH1, mais lorsque vous traitez les cellules avec un inhibiteur, l’expression de la protéine ZMYND8 diminue. Et lorsque ce gène diminue, les cellules deviennent radiosensibles », a déclaré le premier auteur de l’étude, Stephen V. Carney, étudiant diplômé en biologie du cancer au laboratoire Castro/Lowenstein.

ZMYND8 est connu pour être un régulateur de la réponse aux dommages de l’ADN. La radiothérapie fonctionne en endommageant l’ADN. Lorsque l’expression de la protéine ZMYND8 est élevée, les chercheurs ont observé une résistance aux radiations. Lorsque ZMYND8 a été assommé, le rayonnement a entraîné des dommages à l’ADN et une augmentation de la mort des cellules de gliome.

Les chercheurs ont également développé un nouveau modèle murin de gliome IDH1 muté, qui a confirmé que l’élimination de ZMYND8 sensibilisait les tumeurs à la radiothérapie, entraînant une augmentation de la survie.

« ZMYND8 contribue à la survie du gliome mutant IDH1 en réponse aux radiations. Notre étude montre que nous avons maintenant une nouvelle façon de traiter ces tumeurs en utilisant des thérapies à base d’ARNm dans lesquelles nous pouvons réguler négativement l’expression de ZMYND8 pour rendre les cellules radiosensibles,  » a déclaré l’auteur de l’étude Pedro R. Lowenstein, MD, Ph.D., Richard C. Schneider Collegiate Professor of Neurosurgery at Michigan Medicine.

Les chercheurs ont également combiné l’inactivation de ZMYND8 avec d’autres médicaments anticancéreux, tels que les inhibiteurs PARP et HDAC. Ils ont trouvé ces autres médicaments en synergie pour rendre les cellules plus sensibles aux radiations, suggérant un potentiel de thérapie combinée pour les patients atteints de gliome IDH1 mutant.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires, mais Castro envisage de travailler avec des collègues de l’UM Biointerfaces Institute pour concevoir des inhibiteurs à base d’ARN pour cibler ZMYND8, qui pourraient être administrés à l’aide de nanoparticules spécialement conçues pour traverser la difficile barrière hémato-encéphalique. C’est une technique qu’ils ont déjà testée dans des recherches antérieures.

Autres auteurs : Kaushik Banerjee, Anzar Mujeeb, Brandon Zhu, James Haase, Maria L. Varela, Padma Kadiyala, Claire E. Tronrud, Ziwen Zhu, Devarshi Mukherjee, Preethi Gorla, Yilun Sun, Rebecca Tagett, Felipe J. Nunez, Maowu Luo , Weibo Luo , Mats Ljungman , Yayuan Liu , Zion Xia , Anna Schwendeman , Tingting Qin , Maureen A. Sartor , Joseph F. Costello , Daniel P. Cahill

Le financement de ce travail provient des subventions des National Institutes of Health R37-NS094804, R01-NS105556, R01-NS122536, R01-NS122165, R01-NS124167, R21-NS123879, R01-NS076991, R01-NS082311, R01-NS096756, R223-NS12 , R01-CA243916, T32-CA009676, PA18-906, la Fondation des tumeurs cérébrales pédiatriques, la Fondation Leah’s Happy Hearts, la Fondation Ian’s Friends, la Fondation Chad Tough, la Fondation Smiles for Sophie Forever.

Ce travail a été soutenu par ces ressources partagées du Rogel Cancer Center : Science des données sur le cancer, irradiation expérimentale, cytométrie en flux, imagerie moléculaire préclinique, analyse spatiale de cellule unique, pathologie tissulaire et moléculaire.