Dans une étude publiée le 29 décembre dans Communication Natureles enquêteurs ont montré que le régime approuvé par la FDA de trois antibiotiques – bédaquiline, prétomanide et linézolide (BPaL) – utilisé pour traiter la tuberculose pulmonaire due à des souches multirésistantes, n’est pas efficace dans le traitement de la méningite tuberculeuse car la bédaquiline et le linézolide sont limités en traversant la barrière hémato-encéphalique, un réseau de cellules qui empêche l’entrée de germes et de toxines dans le cerveau.

Tuberculose, causée par la bactérie Mycobacterium tuberculosis, est une menace mondiale pour la santé publique. Selon l’Organisation mondiale de la santé, c’est l’un des principaux tueurs par un seul agent infectieux.

Environ 1 à 2 % des cas de tuberculose évoluent vers une méningite tuberculeuse, la pire forme de tuberculose, qui entraîne une infection du cerveau qui provoque une augmentation des liquides et une inflammation.

« La plupart des traitements de la méningite tuberculeuse sont basés sur des études de traitements de la tuberculose pulmonaire, nous n’avons donc pas de bonnes options de traitement pour la méningite tuberculeuse », explique Sanjay Jain, MD, auteur principal de l’étude et directeur du Johns Hopkins Medicine Center for Recherche en imagerie des infections et de l’inflammation.

En 2019, la FDA a approuvé le régime BPaL pour traiter les souches de tuberculose multirésistante, en particulier celles qui conduisent à la tuberculose pulmonaire. Cependant, il existe des données limitées sur la façon dont ces antibiotiques traversent la barrière hémato-encéphalique.

Dans un effort pour en savoir plus, l’équipe de recherche a synthétisé une version chimiquement identique et imageable de l’antibiotique prétomanide. Ils ont mené des expériences sur des modèles de méningite tuberculeuse chez la souris et le lapin en utilisant l’imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) pour mesurer de manière non invasive la pénétration des prétomanides dans le système nerveux central ainsi qu’en utilisant des mesures directes des médicaments dans le cerveau des souris. Dans les deux modèles, les chercheurs affirment que l’imagerie TEP a démontré une excellente pénétration du prétomanide dans le cerveau ou le système nerveux central. Cependant, les niveaux de prétomanide dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) qui baigne le cerveau étaient plusieurs fois inférieurs à ceux des cerveaux de souris.

« Lorsque nous avons mesuré les concentrations de médicaments dans le liquide céphalo-rachidien, nous avons constaté qu’elles n’avaient souvent aucun rapport avec ce qui se passe dans le cerveau », déclare Elizabeth Tucker, MD, l’une des premières auteures de l’étude et professeure adjointe d’anesthésiologie et critique. médecine de soins à l’école de médecine. « Cette découverte va changer la façon dont nous interprétons les données des essais cliniques et, en fin de compte, traiter les infections dans le cerveau. »

Ensuite, les chercheurs ont mesuré l’efficacité du régime BPaL par rapport au traitement standard de la tuberculose – une combinaison d’antibiotiques rifampicine, isoniazide et pyrazinamide – utilisé pour traiter les formes de tuberculose sensibles aux médicaments. Les résultats ont montré que la capacité à tuer les bactéries dans le cerveau en utilisant le régime BPaL dans le modèle murin était environ 50 fois inférieure à celle du régime antituberculeux standard après six semaines de traitement, probablement en raison de la pénétration restreinte de la bédaquiline et du linézolide dans le cerveau. L’essentiel, dit Jain, est que « le régime qui, selon nous, fonctionne très bien pour la tuberculose multirésistante dans les poumons ne fonctionne pas dans le cerveau ».

Dans une autre expérience impliquant six adultes en bonne santé – trois hommes et trois femmes âgés de 20 à 53 ans – à l’hôpital Johns Hopkins, la première imagerie TEP chez l’homme a été utilisée pour montrer la distribution du prétomanide aux principaux organes, selon les chercheurs.

Semblable à ce qui a été observé chez les souris, l’étude a révélé une forte pénétration du prétomanide dans le cerveau ou le système nerveux central avec des niveaux de LCR inférieurs à ceux observés dans le cerveau. « Nos résultats suggèrent que les régimes à base de prétomanide, en combinaison avec d’autres antibiotiques actifs contre les souches MDR à forte pénétration cérébrale, devraient être testés pour le traitement de la méningite TB-MR », déclare Xueyi Chen, MD, chercheur en maladies infectieuses pédiatriques à l’école de médecine. et un auteur de l’étude, qui étudie actuellement des combinaisons de telles thérapies.

Les enquêteurs ont noté des limites, notamment les petites quantités de la version imageable du prétomanide par sujet (microgrammes) utilisées. Cependant, les preuves actuelles suggèrent que les études avec de petites quantités d’un médicament sont un prédicteur fiable de la biodistribution du médicament.

Avec Jain, les auteurs de Johns Hopkins sont Filipa Mota, Camilo A. Ruiz-Bedoya, Elizabeth W. Tucker, Daniel P. Holt, Patricia De Jesus, Martin A. Lodge, Clara Erice, Xueyi Chen, Melissa Bahr, Kelly Flavahan, John Kim, Mary Katherine Brosnan, Alvaro A. Ordonez et Robert F. Dannals. Un autre auteur est Charles A. Peloquin de l’Université de Floride.

Cette étude a été financée par les National Institutes of Health des États-Unis R01-AI145435-A1 R01-AI153349R01-HL131829, R21-AI149760 et K08-AI139371.