Merck & Co identifie une source de nitrosamine dans les médicaments contre le diabète

Le géant pharmaceutique américain Merck & Co a découvert la cause des contaminants de la nitrosamine dans trois médicaments phares contre le diabète contenant l’ingrédient actif sitagliptine. Les impuretés de nitrosamine ont le potentiel de provoquer le cancer et ont fait l’objet d’un examen de plus en plus minutieux de la part des régulateurs après leur détection dans une variété de médicaments ces dernières années.

Merck a confirmé avoir soumis ses conclusions concernant Januvia (sitagliptine), Janumet (sitagliptine avec metformine) et Steglujan (ertugliflozine avec sitagliptine) aux autorités compétentes. La nitrosamine spécifique, 7-nitroso-3-(trifluorométhyl)-5,6,7,8-tétrahydro[1,2,4]triazolo-[4,3-a]la pyrazine, ou NTTP, « s’est formée lors de la fabrication du produit et, principalement, lors du stockage ultérieur du produit médicamenteux », a déclaré le porte-parole. «La société a déjà institué des contrôles de qualité supplémentaires et s’attend à pouvoir réduire systématiquement les niveaux de NTTP pour atteindre le niveau d’apport quotidien acceptable à long terme cette année, bien que le calendrier spécifique sera basé sur l’avancement du calendrier pour instituer des modifications de processus et sur engagement avec les autorités sanitaires mondiales », ajoutent-ils.

Le problème avec les médicaments de Merck est apparu en août 2022. À ce moment-là, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accepté d’autoriser temporairement des niveaux de NTTP plus élevés pour éviter les pénuries. La société surveillait les produits depuis juillet 2022 «pour s’assurer que tous les lots respectent la limite NTTP quotidienne acceptable provisoire convenue au cours de la durée de conservation du produit».

Sebastian Schmidtsdorff, chef adjoint de l’unité de qualité à Berlin, spécialiste allemand de la chromatographie Chromicent, et ses collègues, avaient publié une méthode d’analyse des nitrosamines dans les combinaisons sitagliptine-metformine comme Janumet en avril 2021. C’était parce que la metformine, un composé riche en azote comme la sitagliptine, a été l’un des premiers médicaments à montrer une contamination par la nitrosamine, plutôt que de voir auparavant un problème évident avec la sitagliptine.

Sur la base de son expérience avec les contaminants nitrosamines, Schmidtsdorff note que les limites d’apport comme les niveaux révisés de la FDA dépendent fortement des structures moléculaires. Les nitrosamines ne provoquent pas la mutation des cellules et ne deviennent potentiellement cancéreuses qu’après avoir été activées par les enzymes du cytochrome P450 dans nos cellules. La façon dont leur structure moléculaire s’intègre dans ces enzymes affecte de manière significative le potentiel mutagène des nitrosamines. Les nitrosamines volumineuses peuvent avoir des niveaux d’apport acceptables plus élevés ou ne pas être mutagènes du tout.

Certaines substances actives contenant des amines secondaires semblent particulièrement vulnérables à cette réaction

Le porte-parole de Merck affirme que les limites temporairement assouplies sont sûres. « Notre évaluation scientifique et médicale des risques a révélé qu’il existe un risque négligeable pour la sécurité des patients, y compris pour les patients qui ont pris ces médicaments pendant de nombreuses années, avec les niveaux actuels de NTTP », ont-ils déclaré. « Nous continuons à travailler rapidement sur l’amélioration de nos contrôles afin de minimiser davantage les niveaux de NTTP afin d’atteindre le niveau d’apport quotidien acceptable à long terme. »

Cependant, Schmidtsdorff souligne qu’il existe actuellement un problème répandu avec les impuretés de nitrosamine liées aux substances médicamenteuses (plutôt que celles dérivées de solvants ou d’autres ingrédients). Les composés contenant des amines et des systèmes riches en azote conjugué sont généralement les plus touchés. Environ 20 à 30% de tous les médicaments et leurs intermédiaires pourraient former des nitrosamines, estime Schmidtsdorff.

Un porte-parole de l’Agence européenne des médicaments ajoute que les scientifiques pensent que les nitrosamines se forment lorsque les groupes amines dans les substances actives du médicament et les traces d’impuretés nitrites dans d’autres ingrédients de la formulation réagissent pendant la fabrication. «Certaines substances actives contenant des amines secondaires semblent particulièrement vulnérables à cette réaction», expliquent-ils. « Certains cas impliquant des substances actives avec des amines tertiaires ou d’autres caractéristiques structurelles apparentées ont également été observés. »

Coordination nécessaire

En raison du grand nombre de substances médicamenteuses susceptibles d’être affectées par des impuretés de nitrosamine, Chromicent est « actuellement confronté à un flot de demandes de [manufacturers] et des enquêtes de suivi des autorités réglementaires », révèle Schmidtsdorff. Les laboratoires d’analyse sont incapables de traiter tous les échantillons à temps, dit-il. Pour aider à accélérer le processus, l’article de Schmidtsdorff et ses collègues de 2021 détaille une méthode de chromatographie en phase fluide supercritique et de spectrométrie de masse en tandem qui, selon eux, pourrait être une technique universelle pour trouver des substances problématiques. L’équipe a partagé la méthode aussi librement que possible pour essayer de s’assurer que les problèmes sont résolus rapidement.

«Nous espérons que l’association des laboratoires officiels de contrôle jouera un rôle plus important de leadership et de coordination pour la partie analytique», déclare Schmidtsdorff. « Des méthodes librement disponibles et déjà validées devraient être publiées, qui n’auraient alors qu’à être transférées ou revalidées. » Le porte-parole de l’EMA suggère que déjà « les laboratoires d’essais réglementaires du monde entier partagent entre eux des informations sur les méthodes d’analyse et les mettent à la disposition de [manufacturers]’.

Contacté par Monde de la chimie, la FDA fait allusion au fait que ces impuretés sont découvertes principalement grâce à des techniques analytiques améliorées. « Nous acquérons continuellement de nouvelles connaissances sur les médicaments, ce qui nous permet d’identifier et de traiter rapidement des risques jusque-là inconnus pour les patients », a déclaré un porte-parole. «Lorsque nous identifions des défauts de qualité des médicaments qui présentent des risques potentiels pour les patients, nous nous efforçons de comprendre les problèmes et de fournir notre meilleure recommandation au public aussi rapidement et précisément que possible. Nous continuerons d’enquêter et de travailler pour nous assurer que ces types d’impuretés ne dépassent pas les limites acceptables afin que les patients puissent continuer à prendre leurs médicaments sans souci.

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