Les scientifiques du UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center qui dirigent la recherche pensent que leurs découvertes conduiront à de meilleures immunothérapies plus personnalisées, même pour les patients dont le système immunitaire ne semble pas actuellement répondre au traitement.

« Il s’agit d’un pas en avant important dans notre compréhension de ce que les réponses des lymphocytes T voient dans la tumeur et comment elles changent avec le temps lorsqu’elles sont dans la tumeur et en circulation dans le sang, à la recherche de nouvelles cellules tumorales à attaquer », a déclaré Cristina Puig-Saus, Ph.D., chercheuse au UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, professeure adjointe adjointe de médecine à l’UCLA et première auteure d’une étude en Nature.

« La compréhension plus approfondie de la façon dont les réponses des lymphocytes T éliminent les masses tumorales métastatiques nous aidera à concevoir de meilleurs traitements et à concevoir des lymphocytes T de multiples façons pour les imiter », a-t-elle déclaré.

Les chercheurs ont adapté la technologie avancée d’édition de gènes pour faire des observations sans précédent sur les réponses immunitaires chez les patients atteints de mélanome métastatique recevant une immunothérapie anti-PD-1 « inhibiteur de point de contrôle ». Bien que les cellules immunitaires appelées cellules T aient la capacité de détecter les mutations dans les cellules cancéreuses et de les éliminer, laissant les cellules normales indemnes, les cellules cancéreuses échappent souvent au système immunitaire. Les inhibiteurs de point de contrôle sont conçus pour améliorer la capacité des lymphocytes T à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses.

« Grâce à ce travail, nous pouvons savoir exactement ce que le système immunitaire d’un patient particulier a reconnu dans son cancer pour le différencier des cellules normales et l’attaquer », a déclaré Antoni Ribas, MD, Ph.D., chercheur au UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center. , professeur de médecine à UCLA, co-auteur principal de l’étude.

Les chercheurs ont montré que lorsque l’immunothérapie est efficace, elle dirige un répertoire diversifié de lymphocytes T contre un petit groupe de mutations sélectionnées dans une tumeur. Ces réponses des lymphocytes T se développent et évoluent au cours du traitement, à la fois dans la tumeur et dans la circulation sanguine. Les patients pour lesquels la thérapie échoue présentent également une réponse des lymphocytes T contre un nombre de mutations similairement réduit dans la tumeur, mais ces réponses immunitaires sont moins ciblées et ne se développent pas pendant le traitement.

« Cette étude démontre que les patients sans réponse au traitement induisent toujours une réponse des lymphocytes T réactifs à la tumeur », a déclaré Puig-Saus. « Ces lymphocytes T pourraient potentiellement être isolés et leurs récepteurs immunitaires utilisés pour modifier génétiquement un plus grand nombre de lymphocytes T afin de les rediriger contre la tumeur du patient. Ces lymphocytes T pourraient être multipliés en culture et réinfusés aux patients pour traiter leurs tumeurs. »

Parmi les 11 patients étudiés, sept ont répondu au blocage de PD-1 ; quatre ne l’ont pas fait. Le nombre de mutations dans les tumeurs variait entre 3 507 et 31. Malgré cette large gamme, le nombre de mutations observées par les lymphocytes T réactifs aux tumeurs variait entre 13 et un. Chez les patients présentant un bénéfice clinique de la thérapie, les réponses étaient diverses, avec une gamme comprise entre 61 et sept lymphocytes T différents spécifiques à la mutation isolés dans le sang et la tumeur. En revanche, chez les patients ne répondant pas au traitement, les chercheurs n’ont identifié qu’entre 14 et deux lymphocytes T différents.

De plus, chez les patients répondant au traitement, les chercheurs ont pu isoler des lymphocytes T réactifs aux tumeurs dans le sang et les tumeurs tout au long du traitement, mais chez les patients sans réponse, les lymphocytes T n’ont pas été détectés de manière récurrente. Pourtant, l’étude a montré que les récepteurs immunitaires des cellules T isolées de tous les patients – indépendamment de la réponse ou non – redirigent la spécificité des cellules immunitaires contre la tumeur, produisant une activité antitumorale.

Le travail de caractérisation de l’activité des lymphocytes T chez les patients avec et sans réponse clinique a été rendu possible grâce à la création d’une nouvelle technique utilisant une technologie sophistiquée pour isoler les lymphocytes T réactifs aux mutations à partir d’échantillons sanguins et tumoraux. Il s’appuie sur une technologie développée grâce à une collaboration avec Ribas, James Heath, PhD, président de l’Institute for Systems Biology de Seattle, et David Baltimore, PhD, lauréat du prix Nobel, professeur émérite à Caltech et membre du UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.

Comme précédemment publié dans Nature et présenté à la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 2022 en novembre dernier, la technologie a été développée par PACT Pharma, en utilisant l’édition de gènes CRISPR pour insérer des gènes dans les cellules immunitaires afin de les rediriger efficacement pour reconnaître les mutations dans le système immunitaire d’un patient. propres cellules cancéreuses.

« Avec cette technique, nous avons généré un grand nombre de cellules T exprimant les récepteurs immunitaires à partir des cellules T réactives à la mutation isolées de chaque patient. Nous avons utilisé ces cellules pour caractériser la réactivité des récepteurs immunitaires contre les propres cellules cancéreuses du patient », a déclaré Ribas. . « Les nouvelles technologies nous permettent d’étudier ces cellules immunitaires rares qui sont les médiateurs des réponses immunitaires au cancer. »