« Cette étude nous indique comment la signalisation dans le système immunitaire doit être étroitement équilibrée pour apporter une réponse efficace à l’infection. Parfois, elle est refusée et vous avez un problème, et parfois la signalisation en cours peut interférer avec une réponse immunitaire », déclare l’associé Professeur Elissa Deenick, chef du laboratoire de signalisation et d’activation des lymphocytes, co-responsable du programme d’immunologie de précision à Garvan et auteur principal de l’article.

PI3K joue un rôle crucial dans l’activation des cellules immunitaires pour la croissance, la prolifération, la survie, la migration et la fonction. Les chercheurs ont découvert que les variations génétiques d’APDS2 et d’un trouble similaire, APDS1, modifient la signalisation PI3K de différentes manières, entraînant des effets distincts sur le système immunitaire.

Les troubles APDS sont similaires dans leurs impacts mais suivent des voies génétiques différentes. Les variations du gène PIK3R1 sous-tendent APDS2, tandis que les variations de PIK3CD sous-tendent APDS1. Bien que les deux entraînent une augmentation de la signalisation PI3K, leurs différences subtiles – dans des cellules, des échelles de temps et des mécanismes spécifiques – produisent des effets immunitaires distincts. Dans APDS2, moins de lymphocytes B répondants sont générés en réponse à la vaccination, alors que dans APDS1, le nombre de lymphocytes T est réduit. Mais dans les deux cas, les troubles entraînent de mauvaises réponses en anticorps. De plus, les variations d’APDS2 semblent affecter les cellules non immunitaires, entraînant des retards de croissance.

Ces résultats nous renseignent également sur les signaux nécessaires pour obtenir de bonnes réponses vaccinales en général. « Même pour les personnes qui n’ont pas ces deux maladies génétiques rares, d’autres gènes peuvent avoir un impact sur ces voies – ce qui pourrait expliquer pourquoi différentes personnes ont des réponses variées aux vaccinations », explique le Dr Tina Nguyen, co-auteur principal de l’étude et Chargé d’études à Garvan.

Les résultats révèlent à quel point la signalisation des cellules immunitaires doit être finement réglée et comment même des perturbations mineures peuvent entraîner une déficience ou un dysfonctionnement immunitaire. Ils constituent une étape importante vers la compréhension des processus moléculaires et le développement de traitements plus ciblés et efficaces pour les troubles.

« Les personnes atteintes de maladies mystérieuses ont souvent du mal à obtenir un diagnostic précis et à comprendre les causes profondes de leurs problèmes de santé. Avec un meilleur accès aux tests génomiques, il deviendra beaucoup plus facile pour les patients de recevoir des diagnostics pour des conditions comme APDS2. Connaître la base génétique d’une maladie peut permettre des plans de traitement ciblés et personnalisés qui donnent aux patients les meilleures chances d’une prise en charge efficace ou, espérons-le, au fil du temps, d’une guérison », déclare le professeur Stuart Tangye, chercheur principal de l’article et chef du laboratoire d’immunobiologie et d’immunodéficience à Garvan .