Qu’est-ce qui fait que les cellules souches sanguines se transforment ? La régulation de l’épissage de l’ARN peut être une réponse

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Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Lund ont déterminé un nouveau mécanisme reliant le métabolisme des acides ribonucléiques, l’ARN, au développement de la leucémie chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique, MDS. Dans une étude publiée dans le Cellule moléculaire journal, ils expliquent ce qui fait que les cellules souches hématopoïétiques acquièrent des traits malins dans le cancer.

L’épissage de l’ARN est un lien majeur de la régulation de l’expression génique, façonnant l’identité cellulaire au cours du développement, fréquemment altérée dans les cancers humains. Ce processus est médié par une machinerie moléculaire complexe connue sous le nom de spliceosome, qui permet la production de protéines multiples et fonctionnellement distinctes à partir de gènes uniques.

Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Cristian Bellodi a récemment découvert un mécanisme de contrôle génétique câblé modulant les composants spliceosomal individuels, appelés facteurs d’épissage, dans les cellules abritant des lésions oncogènes courantes dans les cancers humains.

Ces travaux ont mis en évidence des protéines d’épissage du cœur, dont SF3B1, fréquemment mutées dans divers cancers. Les mutations du facteur d’épissage sont particulièrement répandues dans les SMD, un groupe de troubles hématologiques hétérogènes caractérisés par des cellules souches sanguines défectueuses et un risque élevé de développement de leucémie. « L’accumulation de preuves met en évidence le rôle de l’épissage aberrant dans le cancer, même en l’absence de mutations des facteurs d’épissage. Cependant, on sait peu de choses sur la contribution des facteurs d’épissage non mutés dans l’évolution tumorale », expliquent les chercheurs.

L’équipe a commencé par étudier comment les niveaux de SF3B1 non muté, un composant central du spliceosome, contribuent à la maladie MDS. Avec le groupe du professeur Eva Hellström-Lindberg à l’Institut Karolinska, Maciej Cieśla et ses collègues ont découvert une régulation dynamique des niveaux de SF3B1 lors de la transformation maligne du SMD en leucémie.

« Étonnamment, nous avons découvert que la protéine SF3B1 s’accumule chez les patients atteints de SMD pour assurer l’intégrité du génome via la régulation de l’épissage. Le blocage de ce mécanisme accélère considérablement la progression vers une leucémie agressive », remarque Maciej Cieśla, chercheur postdoctoral dans le groupe de biologie de l’ARN et des cellules souches de l’Université tLund Stem Cell Center et premier auteur de l’étude. Aujourd’hui, chef de groupe chez IMOL, Pologne.

Les auteurs ont en outre étudié les déterminants moléculaires contrôlant la production de SF3B1 lors de la transition vers la leucémie. Ces études ont conduit à la découverte décisive que la synthèse de SF3B1 dépend d’une seule marque de modification chimique de l’ARN, connue sous le nom de N6-méthyladénosine, m6A, déposée sur son ARN messager.

« Nous avons découvert que la présence de la modification de l’ARN m6A fournit un » signal d’arrêt « qui régule la production de SF3B1, un événement critique qui a un impact sur l’accumulation de dommages à l’ADN dans les cellules leucémiques », explique Maciej Cieśla.

« Nos résultats révélant un nouveau lien critique entre le métabolisme de l’ARN et l’intégrité du génome dans les cellules souches leucémiques, fournissent des informations importantes sur les mécanismes sous-jacents complexes qui alimentent le développement du cancer chez les patients atteints de SMD. représentent de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques pour le traitement des patients atteints de cancer hématologique et solide », conclut Cristian Bellodi, professeur agrégé, Division d’hématologie moléculaire et Centre de cellules souches de Lund, Université de Lund.

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