Dans une étude sur des souris, les chercheurs ont découvert que des mutations dans Foxp2 perturbent la formation de dendrites et de synapses neuronales dans le striatum du cerveau, qui joue un rôle important dans le contrôle du mouvement. Les souris avec ces mutations ont également montré des déficiences dans leur capacité à produire les sons à haute fréquence qu’elles utilisent pour communiquer avec d’autres souris.

Ces dysfonctionnements surviennent parce que les mutations de Foxp2 empêchent le bon assemblage des protéines motrices, qui déplacent les molécules dans les cellules, ont découvert les chercheurs.

« Ces souris ont des vocalisations anormales, et dans le striatum, il y a de nombreuses anomalies cellulaires », explique Ann Graybiel, professeur au MIT Institute, membre du McGovern Institute for Brain Research du MIT et auteur de l’article. « C’était une découverte passionnante. Qui aurait pensé qu’un problème d’élocution pouvait provenir de petits moteurs à l’intérieur des cellules ? »

Fu-Chin Liu PhD ’91, professeur à l’Université nationale Yang Ming Chiao Tung à Taiwan, est l’auteur principal de l’étude, qui paraît aujourd’hui dans la revue Cerveau. Liu et Graybiel ont également travaillé ensemble sur une étude de 2016 sur le lien potentiel entre Foxp2 et les troubles du spectre autistique. Les principaux auteurs du nouveau Cerveau papier sont Hsiao-Ying Kuo et Shih-Yun Chen de l’Université nationale Yang Ming Chiao Tung.

Contrôle de la parole

Les enfants atteints d’apraxie associée à Foxp2 ont tendance à commencer à parler plus tard que les autres enfants, et leur discours est souvent difficile à comprendre. On pense que le trouble provient de déficiences dans les régions du cerveau, telles que le striatum, qui contrôlent les mouvements des lèvres, de la bouche et de la langue. Foxp2 est également exprimé dans le cerveau des oiseaux chanteurs tels que les diamants mandarins et est essentiel à la capacité de ces oiseaux à apprendre des chansons.

Foxp2 code pour un facteur de transcription, ce qui signifie qu’il peut contrôler l’expression de nombreux autres gènes cibles. De nombreuses espèces expriment Foxp2, mais les humains ont une forme spéciale de Foxp2. Dans une étude de 2014, Graybiel et ses collègues ont trouvé des preuves que la forme humaine de Foxp2, lorsqu’elle était exprimée chez la souris, permettait aux souris d’accélérer le passage des types d’apprentissage déclaratif aux types procéduraux.

Dans cette étude, les chercheurs ont montré que les souris conçues pour exprimer la version humaine de Foxp2, qui diffère de la version souris par seulement deux paires de bases d’ADN, étaient bien meilleures pour apprendre les labyrinthes et effectuer d’autres tâches qui nécessitent de transformer des actions répétées en routines comportementales. Les souris avec Foxp2 de type humain avaient également des dendrites plus longues – les extensions minces qui aident les neurones à former des synapses – dans le striatum, qui est impliqué dans la formation des habitudes ainsi que dans le contrôle moteur.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont voulu explorer comment la mutation Foxp2 qui a été liée à l’apraxie affecte la production de la parole, en utilisant des vocalisations ultrasonores chez la souris comme indicateur de la parole. De nombreux rongeurs et autres animaux tels que les chauves-souris produisent ces vocalisations pour communiquer entre eux.

Alors que des études antérieures, y compris les travaux de Liu et Graybiel en 2016, avaient suggéré que Foxp2 affecte la croissance des dendrites et la formation des synapses, le mécanisme de la façon dont cela se produit n’était pas connu. Dans la nouvelle étude, dirigée par Liu, les chercheurs ont étudié un mécanisme proposé, à savoir que Foxp2 affecte les protéines motrices.

L’un de ces moteurs moléculaires est le complexe protéique dynéine, un grand groupe de protéines qui est responsable de la navette des molécules le long des échafaudages de microtubules dans les cellules.

« Toutes sortes de molécules sont détournées vers différents endroits de nos cellules, et c’est certainement le cas des neurones », déclare Graybiel. « Il existe une armée de minuscules molécules qui déplacent les molécules dans le cytoplasme ou les placent dans la membrane. Dans un neurone, elles peuvent envoyer des molécules du corps cellulaire jusqu’aux axones. »

Un équilibre délicat

Le complexe de dynéine est composé de plusieurs autres protéines. La plus importante d’entre elles est une protéine appelée dynactine1, qui interagit avec les microtubules, permettant au moteur de la dynéine de se déplacer le long des microtubules. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert que la dynactine1 est l’une des principales cibles du facteur de transcription Foxp2.

Les chercheurs se sont concentrés sur le striatum, l’une des régions où se trouve le plus souvent Foxp2, et ont montré que la version mutée de Foxp2 est incapable de supprimer la production de dynactine1. Sans ce frein en place, les cellules génèrent trop de dynactine1. Cela perturbe l’équilibre délicat de la dynéine-dynactine1, qui empêche le moteur de la dynéine de se déplacer le long des microtubules.

Ces moteurs sont nécessaires pour transporter les molécules nécessaires à la croissance des dendrites et à la formation de synapses sur les dendrites. Avec ces molécules bloquées dans le corps cellulaire, les neurones sont incapables de former des synapses pour générer les signaux électrophysiologiques appropriés dont ils ont besoin pour rendre possible la production de la parole.

Les souris avec la version mutée de Foxp2 avaient des vocalisations ultrasonores anormales, qui ont généralement une fréquence d’environ 22 à 50 kilohertz. Les chercheurs ont montré qu’ils pouvaient inverser ces troubles de la vocalisation et les déficits de l’activité motrice moléculaire, de la croissance dendritique et de l’activité électrophysiologique en refusant le gène qui code pour la dynactine1.

Les mutations de Foxp2 peuvent également contribuer aux troubles du spectre autistique et à la maladie de Huntington, par le biais de mécanismes que Liu et Graybiel ont précédemment étudiés dans leur article de 2016 et que de nombreux autres groupes de recherche explorent actuellement. Le laboratoire de Liu étudie également le rôle potentiel de l’expression anormale de Foxp2 dans le noyau sous-thalamique du cerveau en tant que facteur possible dans la maladie de Parkinson.

La recherche a été financée par le ministère des Sciences et de la Technologie de Taïwan, le ministère de l’Éducation de Taïwan, l’Institut national américain de la santé mentale, la Fondation Saks Kavanaugh, le Fonds Kristin R. Pressman et Jessica J. Pourian ’13, et Stephen et Anne Kott.