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Comme un fil étroitement enroulé autour d’une bobine, l’ADN est enroulé autour des histones et emballé dans des structures appelées nucléosomes. Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude étudient comment un type de facteur de transcription appelé facteur de transcription pionnier accède à l’ADN même lorsqu’il est étroitement enroulé. Leurs travaux ont révélé comment le paysage épigénétique influence la liaison des facteurs de transcription. Des problèmes de transcription ont été impliqués dans de nombreux cancers, de sorte que cette compréhension plus détaillée du processus peut aider au développement de futures thérapies. L’étude a été publiée aujourd’hui dans Nature.
L’emballage nucléosomique de l’ADN peut empêcher physiquement les facteurs de transcription qui régulent l’expression des gènes d’accéder à leurs sites de liaison. Restreindre l’accès à l’ADN fait partie intégrante de la régulation de la transcription. Cependant, les facteurs de transcription pionniers peuvent se lier à leur morceau d’ADN cible même dans la chromatine compactée et sont également connus pour favoriser la liaison d’autres facteurs de transcription.
Parmi les facteurs de transcription pionniers figurent les facteurs dits Yamanaka qui incluent Oct4 et sont utilisés pour induire la pluripotence (la capacité à donner naissance à différents types de cellules). La façon dont les facteurs de transcription pionniers accèdent à l’ADN étroitement enroulé n’était pas claire. Pour mieux comprendre le processus, les scientifiques de St. Jude ont utilisé la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) et la biochimie pour étudier comment Oct4 interagit avec les nucléosomes.
« S’appuyant sur des travaux antérieurs pour comprendre le comportement dynamique des nucléosomes, nous voulions comprendre comment d’autres facteurs pourraient utiliser ces changements dynamiques pour accéder à la chromatine », a déclaré l’auteur correspondant Mario Halic, Ph.D., St. Jude? Department of Structural Biology. « Oct4 ne s’est pas lié là où nous l’avions prévu – plutôt que de se lier à l’intérieur du nucléosome, nous avons constaté qu’il se liait un peu à l’extérieur. »
« L’une des principales découvertes est que les modifications épigénétiques peuvent affecter la liaison et la coopérativité des facteurs de transcription », a ajouté Halic. « L’état épigénétique existant de la chromatine peut déterminer comment les facteurs de transcription se lieront de manière coopérative à la chromatine. »
L’impact épigénétique
Les résultats montrent que la liaison de la première molécule Oct4 « fixe » le nucléosome dans une position qui augmente l’exposition d’autres sites de liaison, favorisant ainsi la liaison de facteurs de transcription supplémentaires et expliquant la coopérativité des facteurs de transcription. Ils ont également découvert que Oct4 contacte les histones, et celles-ci les interactions favorisent l’ouverture de la chromatine et influencent la coopérativité. Leurs travaux ont également montré que les modifications de l’histone H3K27 affectent le positionnement de l’ADN par Oct4. Ces résultats expliquent comment le paysage épigénétique peut réguler l’activité Oct4 pour assurer une programmation cellulaire appropriée.
Notamment, les chercheurs ont utilisé des séquences d’ADN humain endogène au lieu de séquences artificielles pour assembler leurs nucléosomes. Cela leur a permis d’étudier la nature dynamique du nucléosome, bien qu’il soit plus difficile de travailler avec.
« Dans ce travail, nous avons utilisé de vraies séquences d’ADN génomique pour étudier les facteurs de transcription dans le contexte de leur fonctionnement », a déclaré le premier auteur Kalyan Sinha, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology. « Cette stratégie nous a permis de découvrir que le premier événement de liaison d’Oct4 positionne l’ADN nucléosomal d’une manière qui permet la liaison coopérative de molécules Oct4 supplémentaires à des sites internes. De plus, nous avons observé des interactions passionnantes avec les queues d’histone et avons vu que les modifications d’histone modifier ces interactions. Ensemble, ces découvertes fournissent de nouvelles perspectives sur l’activité pionnière d’Oct4.
« Les modifications des histones affectent la façon dont l’ADN est positionné et la manière dont les facteurs de transcription peuvent se lier de manière coopérative », a ajouté Sinha, « ce qui signifie que dans les cellules, si vous avez la même séquence d’ADN, différentes modifications épigénétiques peuvent entraîner des effets combinatoires différents sur la liaison des facteurs de transcription. »
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