L’article, publié le 19 juillet 2023 dans Nature, offre la première preuve qu’il existe une base génétique pour le SRAS-CoV-2 asymptomatique. La recherche aide à résoudre le mystère de la raison pour laquelle certaines personnes peuvent être infectées sans jamais tomber malades à cause du COVID-19.

Le secret réside dans l’antigène leucocytaire humain (HLA), ou marqueurs protéiques qui signalent le système immunitaire. Une mutation dans l’un des gènes codant pour HLA semble aider les cellules T tueuses de virus à identifier le SRAS-CoV-2 et à lancer une attaque éclair. Les cellules T de certaines personnes porteuses de cette variante peuvent identifier le nouveau coronavirus, même si elles ne l’ont jamais rencontré auparavant, grâce à sa ressemblance avec les virus du rhume saisonnier qu’elles connaissent déjà. Cette découverte indique de nouvelles cibles pour les médicaments et les vaccins.

« Si vous avez une armée capable de reconnaître l’ennemi tôt, c’est un énorme avantage », a expliqué le chercheur principal de l’étude, Jill Hollenbach, PhD, MPH, professeur de neurologie, ainsi que d’épidémiologie et de biostatistique, et membre du Weill Institut des neurosciences de l’UCSF. « C’est comme avoir des soldats qui sont préparés pour la bataille et savent déjà quoi chercher, et que ce sont les méchants. »

La mutation — HLA-B*15:01 — est assez courante, portée par environ 10 % de la population de l’étude. Cela n’empêche pas le virus d’infecter les cellules, mais empêche plutôt les gens de développer des symptômes. Cela inclut un nez qui coule ou même un mal de gorge à peine perceptible.

Les chercheurs de l’UCSF ont découvert que 20% des personnes de l’étude qui sont restées asymptomatiques après l’infection portaient au moins une copie de la variante HLA-B * 15: 01, contre 9% de celles qui ont signalé des symptômes. Ceux qui portaient deux copies de la variante étaient beaucoup plus susceptibles – plus de huit fois – d’éviter de se sentir malades.

Tirer parti d’une base de données nationale des donneurs de moelle

Les chercheurs ont soupçonné très tôt que HLA était impliqué et, heureusement, il existait un registre national contenant les données qu’ils recherchaient. Le National Marrow Donor Program/Be The Match, le plus grand registre de donneurs volontaires de type HLA aux États-Unis, associe des donneurs à des personnes qui ont besoin d’une greffe de moelle osseuse.

Mais ils avaient encore besoin de savoir comment les donateurs s’en sortaient face au COVID-19. Ils se sont donc tournés vers une application mobile développée à l’UCSF, appelée COVID-19 Citizen Science Study. Ils ont recruté près de 30 000 personnes qui figuraient également dans le registre de la moelle osseuse et ont été suivies tout au long de la première année de la pandémie. À cette époque, les vaccins n’étaient pas encore disponibles et de nombreuses personnes subissaient des tests COVID de routine pour le travail ou chaque fois qu’elles étaient potentiellement exposées.

« Nous n’avons pas entrepris d’étudier la génétique, mais nous avons été ravis de voir ce résultat provenir de notre collaboration multidisciplinaire avec le Dr Hollenbach et le National Marrow Donor Program », a déclaré Mark Pletcher, MD, MPH, professeur d’épidémiologie et de biostatistique à UCSF.

Le groupe d’étude principal était limité à ceux qui s’identifiaient comme blancs parce que l’ensemble final de répondants à l’étude ne comptait pas suffisamment de personnes d’autres groupes ethniques et raciaux à analyser.

Les chercheurs ont identifié 1 428 donneurs non vaccinés qui ont été testés positifs entre février 2020 et fin avril 2021, avant que les vaccins ne soient largement disponibles et alors qu’il fallait encore plusieurs jours pour obtenir les résultats des tests.

Parmi ceux-ci, 136 personnes sont restées asymptomatiques pendant au moins deux semaines avant et après avoir été testées positives. Une seule des variantes HLA – HLA-B * 15:01 – avait une forte association avec une infection COVID-19 asymptomatique, et cela a été reproduit dans deux cohortes indépendantes. Les facteurs de risque de COVID-19 sévère, comme être plus âgé, en surpoids et avoir des maladies chroniques comme le diabète, ne semblaient pas jouer un rôle dans le fait de rester asymptomatique.

« Nous sommes fiers de nous associer à une recherche qui a le potentiel de tirer parti d’un investissement public à long terme dans la création du registre national pour aider à guérir les maladies et améliorer notre capacité à éviter de futures pandémies », a déclaré Martin Maiers, vice-président de la recherche au National Programme de don de moelle/Be The Match.

Pour comprendre comment HLA-B15 a réussi à écraser le virus, l’équipe de Hollenbach a collaboré avec des chercheurs de l’Université La Trobe en Australie. Ils se sont concentrés sur le concept de mémoire des lymphocytes T, qui est la façon dont le système immunitaire se souvient des infections précédentes.

Les chercheurs ont examiné les cellules T de personnes porteuses du HLA-B15 mais n’ayant jamais été exposées au virus du SRAS-CoV-2, et ont découvert que ces cellules répondaient toujours à une partie du nouveau coronavirus appelé peptide NQK-Q8. Ils ont conclu que l’exposition à certains coronavirus saisonniers, qui ont un peptide très similaire, appelé NQK-A8, a permis aux cellules T de ces individus de reconnaître rapidement le SRAS-CoV-2 et de monter une réponse immunitaire plus rapide et plus efficace.

« En étudiant leur réponse immunitaire, cela pourrait nous permettre d’identifier de nouvelles façons de promouvoir la protection immunitaire contre le SRAS-CoV-2 qui pourraient être utilisées dans le développement futur de vaccins ou de médicaments », a déclaré Stephanie Gras, professeur et chef de laboratoire à La Trobe. Université.