« Quand j’ai lu pour la première fois à ce sujet, j’ai pensé: » C’est tellement bizarre «  », a déclaré le pathologiste de Stanford Medicine, Michael Angelo, MD, PhD.

Le système immunitaire des humains attaque généralement les cellules inconnues, ce qui poserait théoriquement un problème pour une grossesse en développement. Mais du côté de la mère du placenta en croissance, les artères incorporent des cellules qui correspondent génétiquement à l’embryon, juste un des nombreux événements inhabituels dans la coopération unique requise pour former le seul organe humain temporaire. (C’est vrai, le placenta est un organe !)

« Il n’y a rien d’autre comme ça dans la biologie humaine », a déclaré Angelo.

Sa curiosité piquée, Angelo a décidé d’étudier le processus. Dans un article publié le 19 juillet dans Natureson équipe de recherche a donné la description la plus détaillée à ce jour de la manière dont les cellules maternelles et fœtales génétiquement incompatibles coopèrent pour restructurer les artères utérines.

L’article fait partie d’un projet de recherche plus vaste, le programme Human Biomolecular Atlas, qui construit un répertoire complet de toutes les cellules du corps. Financé par les National Institutes of Health, le projet comprend des recherches menées par des scientifiques de dizaines d’institutions à travers les États-Unis et l’Europe.

Étudier la formation du placenta est délicat car les placentas humains sont particulièrement invasifs, se développant beaucoup plus profondément dans l’utérus que chez les autres mammifères. Et il y a un élément semblable à Goldilocks dans le processus : une croissance trop ou trop faible du placenta dans la paroi utérine est problématique. Connaître les détails d’un développement « juste » pourrait aider les scientifiques à comprendre ce qui ne va pas dans les complications de la grossesse telles que le placenta accreta, un placenta trop invasif, qui s’enlace trop profondément dans l’utérus et peut provoquer une hémorragie à la naissance ; la prééclampsie, qui se caractérise par une tension artérielle dangereusement élevée en fin de grossesse et qui, selon les chercheurs, provient d’un placenta sous-invasif ; et les fausses couches dans lesquelles le placenta ne parvient pas à s’établir correctement dans la paroi utérine.

L’équipe d’Angelo a cartographié la danse complexe et hautement coordonnée entre les cellules appelées trophoblastes, qui proviennent du côté fœtal du placenta et envoient des signaux qui coordonnent le remodelage de l’artère, et le système immunitaire de la mère, qui s’adapte pour accueillir ces cellules inconnues au fur et à mesure que le placenta se forme.

Construire un placenta inhabituel

Comment se forme l’organe unique et temporaire ? Cinq ou six jours après la fécondation, l’œuf s’est divisé suffisamment de fois pour former une boule de cellules appelée blastocyste, qui a des cellules internes et externes distinctes. Les cellules internes s’agglutinent et commencent à former l’embryon. Les cellules externes, appelées trophoblastes, forment des structures de soutien, y compris le placenta.

En fin de compte, le placenta développe trois couches : les vaisseaux sanguins du côté fœtal qui captent l’oxygène et les nutriments et rejettent les déchets, les vaisseaux sanguins remodelés du côté maternel qui fournissent les nutriments nécessaires à la croissance du fœtus et un espace ouvert au milieu qui est rempli de vaisseaux sanguins fœtaux baignant le sang de la mère pour faciliter l’échange de nutriments et de déchets.

Pour délivrer suffisamment de sang dans cet espace intermédiaire, en particulier au cours du dernier trimestre de la grossesse lorsque la croissance fœtale s’accélère, les artères maternelles de l’utérus doivent s’élargir. Les muscles des parois artérielles disparaissent et sont remplacés par des trophoblastes afin que les artères puissent agir comme un conduit plus doux pour l’acheminement du sang.

« Vous avez besoin de beaucoup de flux sanguin, mais dans des conditions de faible débit », a déclaré Angelo. « Si la vitesse du sang est trop rapide, il cisaille le placenta. »

Si les artères ne se dilatent pas suffisamment pendant le remodelage en début de grossesse, la tension artérielle de la mère augmente pour compenser le faible débit sanguin, ce qui, selon les scientifiques, contribue au développement de la prééclampsie. Cette complication de la grossesse peut endommager les organes de la mère et entraîner des convulsions. La force du flux sanguin à haute pression peut également endommager le placenta, mettant le fœtus en danger.

Un « film d’action en stop » sur le remodelage des artères

Pour étudier la placentation, le processus de formation du placenta, l’équipe d’Angelo a utilisé une méthode qu’elle a développée, appelée imagerie par faisceau ionique multiplexé par temps de vol, ou MIBI-TOF, qui marque simultanément de nombreuses cellules et protéines distinctes dans des tissus archivés.

Dans des échantillons de tissus archivés de 66 patientes qui avaient subi des avortements électifs entre 6 et 20 semaines de grossesse, les chercheurs ont identifié 588 artères spirales utérines (du nom de leur forme avant le remodelage) et les ont classées selon le stade du processus de remodelage dans lequel elles se trouvaient.

L’équipe a organisé les images des artères du moins au plus remodelé, créant quelque chose qui s’apparente à un film d’action en stop sur le remodelage des artères en spirale. La technique MIBI-TOF a permis aux chercheurs de suivre jusqu’à 37 marqueurs cellulaires dans chaque image, fournissant une image détaillée des changements moléculaires et des emplacements cellulaires dans chaque échantillon de tissu. Ils ont pu identifier quels types de cellules immunitaires maternelles étaient présentes à chaque étape du remodelage et où se trouvaient exactement les trophoblastes.

« Il s’agissait de la première étude à cartographier de manière exhaustive la façon dont les artères en spirale changent, de non remodelées à entièrement remodelées », a déclaré Angelo.

L’équipe s’est également demandée comment les trophoblastes atteignent les parois des artères : creusent-ils un tunnel à travers la paroi utérine ou « nagent-ils » d’une manière ou d’une autre dans l’artère ?

Au début du processus de remodelage, l’équipe a vu de nombreux trophoblastes envahir la paroi utérine, mais peu de trophoblastes se trouvaient dans la lumière (ou au milieu) des artères, ce qui suggère que les cellules creusent un tunnel vers leur destination plutôt que de nager.

Les chercheurs ont découvert que les artères étaient remodelées de manière syncopée, différentes artères commençant le processus à différents moments au début de la grossesse. Le stade de remodelage de chaque artère individuelle était corrélé au nombre de trophoblastes à proximité.

Le processus a également été influencé par le système immunitaire de la mère, qui change au fur et à mesure de la gestation. Au début de la grossesse, vers six à huit semaines, les cellules immunitaires maternelles sont généralement plus enclines à attaquer les cellules étrangères ; vers 16 à 20 semaines de gestation, ils se calment, supposant un état plus tolérant.

« Regarder la composition des cellules immunitaires seules était une horloge très fiable », a déclaré Angelo. « Si nous prenions un échantillon et ne savions pas à quel stade de la grossesse il se trouvait, nous pourrions deviner l’âge gestationnel à partir des types de cellules immunitaires présentes jusqu’à 19 jours. »

Le système immunitaire maternel exerce une fonction de déclenchement pour l’ensemble du processus de remodelage de l’artère.

Des indices sur des problèmes médicaux, de l’infertilité au cancer

Maintenant, l’objectif de l’équipe est de déterminer comment ils peuvent appliquer ces découvertes pour faire progresser les soins médicaux pendant la grossesse, la transplantation et même le cancer.

Le travail peut aider à expliquer et à conduire à des traitements pour certains types d’infertilité, a déclaré Angelo, notant que des recherches antérieures suggèrent que certaines fausses couches se produisent parce que le système immunitaire ne parvient pas à s’adapter au développement suffisant du placenta pour maintenir la grossesse. « Le recrutement de la tolérance materno-fœtale autour du deuxième ou du troisième mois de grossesse est essentiel pour passer le premier trimestre », a-t-il déclaré.

Un changement trop faible de la tolérance immunitaire pourrait également expliquer le mauvais remodelage des artères observé dans la prééclampsie, a déclaré Angelo. « Ce serait idéal si nous pouvions identifier à l’avance qui était à risque et donner une sorte de préparation au système immunitaire avant la grossesse. »

Les résultats peuvent être utiles pour les patients qui ont subi des greffes d’organes. « En examinant la tolérance dans le contexte de la grossesse, nous pourrions trouver de meilleures façons d’aborder la tolérance à long terme des organes lors d’une greffe », a déclaré Angelo.

Il est également enthousiasmé par la possibilité de mieux comprendre le développement de certains cancers. Certains animaux avec des placentas moins invasifs ont également une sensibilité beaucoup plus faible au cancer; les vaches, par exemple, ne subissent pas autant de changements dans les artères utérines lors de la formation d’un placenta, et elles sont beaucoup moins susceptibles que les humains de développer un mélanome.

Les scientifiques soupçonnent que les deux traits sont liés – que les tumeurs profitent injustement de la flexibilité immunitaire qui permet la formation d’un placenta sain. Certaines des découvertes de la nouvelle étude soutiennent cette idée, y compris le chevauchement que les chercheurs ont observé entre les voies génétiques activées par les trophoblastes et les voies cancéreuses précédemment identifiées.

« Une invasion placentaire plus élevée a un coût », a déclaré Angelo. « Nous pensons que les failles dans l’armure du système immunitaire qui nous permettent de nous développer in utero deviennent plus tard une vulnérabilité au cancer. »