Dans une nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé des iPSC fabriqués à partir des cellules de la peau de deux personnes atteintes de la maladie de Parkinson pour fabriquer de jeunes neurones qui ont été transplantés avec succès dans un modèle de rat atteint de la maladie. Ils ont utilisé le modèle animal pour déterminer exactement à quel stade de développement les neurones dérivés d’iPSC devraient être transplantés pour devenir des neurones matures capables d’inverser les signes de maladie dans le cerveau du rat.

La recherche, publiée dans Cellules souches et développement le 22 juin 2023, est une étape cruciale pour les essais cliniques de neurones dérivés d’iPSC autologues chez des patients humains atteints de la maladie de Parkinson.

« Cet article fait état d’importants progrès vers le développement d’une thérapie de remplacement cellulaire autologue pour la maladie de Parkinson », déclare l’auteur principal Jeanne Loring, PhD, professeur émérite et directrice du Center for Regenerative Medicine de Scripps Research et cofondatrice d’Aspen Neuroscience, Inc. « Ces résultats nous donnent confiance dans la faisabilité d’une thérapie personnalisée pour la maladie de Parkinson.

Depuis plus d’une décennie, les chercheurs développent des méthodes d’utilisation des iPSC – qui peuvent former n’importe quel type de cellule dans le corps – pour traiter une variété de maladies caractérisées par des cellules défectueuses ou manquantes. Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson ont perdu des neurones dans le cerveau qui produisent un messager chimique appelé dopamine. Les faibles niveaux de dopamine qui en résultent entraînent les symptômes de la maladie de Parkinson, qui sont généralement des tremblements et des mouvements lents. Il n’existe actuellement aucun remède contre la maladie et il n’y a que des options limitées pour contrôler les symptômes. Près de 90 000 personnes reçoivent un diagnostic de maladie de Parkinson chaque année et 10 millions de personnes dans le monde vivent avec la maladie.

Aujourd’hui, des essais cliniques utilisent déjà des cellules souches pour remplacer les neurones producteurs de dopamine dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson, mais les essais utilisent tous des cellules inégalées provenant du laboratoire ou d’un donneur, plutôt que des cellules du propre corps d’un patient.

« Lorsque vous transplantez des neurones dérivés des cellules de quelqu’un d’autre, ces cellules seront rejetées par le système immunitaire, ce qui nécessitera l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs qui ne sont souvent pas bien tolérés », explique Loring.

Loring et co-auteur principal Mariah Lelos, de l’Université de Cardiff, se sont plutôt concentrés sur les CSPi dérivées de patients. Dans le nouveau travail, ils voulaient trouver le stade de développement optimal pour la transplantation des neurones précurseurs.

Ils ont découvert que les greffes utilisant deux stades différents de progéniteurs précoces des neurones pouvaient toutes deux être greffées avec succès dans le cerveau. Cependant, ils ont été surpris de découvrir qu’une seule étape, les précurseurs antérieurs, était efficace pour inverser les symptômes de la maladie de Parkinson. En regardant de plus près, ils ont trouvé la différence : les cellules plus jeunes étaient mieux à même de se connecter avec d’autres neurones.

Lorsque les scientifiques ont examiné les cellules pour déterminer quels gènes étaient exprimés par chacun des stades précurseurs neuronaux, ils ont découvert que de nombreux gènes associés à la différenciation neuronale étaient désactivés dans les cellules les plus jeunes et activés dans les plus anciennes.

« À ce stade antérieur, les cellules sont sur le point de devenir des neurones, et lorsqu’elles sont introduites dans le cerveau, elles reçoivent les signaux pour activer ces gènes et terminer leur développement. Cela leur permet d’établir des connexions avec l’hôte », explique Lelos. « S’ils sont plus avancés dans le développement, ils ne répondent plus à ces signaux de développement initiaux. »

« La connaissance des gènes activés dans les précurseurs neuronaux qui sont dans l’état de développement optimal pour traiter la maladie de Parkinson peut aider les chercheurs à cribler les cellules avant de les transplanter chez les patients », ajoute Loring. « L’analyse de l’expression génique devrait grandement améliorer la probabilité de greffes réussies », dit-elle.

Les résultats peuvent également être une aubaine pour les chercheurs utilisant les CSPi pour développer des thérapies pour d’autres maladies, notamment la maladie de Huntington, la dégénérescence maculaire liée à l’âge et l’insuffisance cardiaque.

Outre Loring et Lelos, auteurs de l’étude, « L’excroissance des neurites et le profil d’expression génique sont en corrélation avec l’efficacité des greffes de neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches pluripotentes humaines« , incluent Andres Bratt-Leal, Ha Tran, Roy Williams, David Stouffer, Irina Sokolova et Pietro Sanna de Scripps Research ; Rachel Hills de l’Université de Cardiff ; et le consultant indépendant en bioinformatique Jim Mossman.

Ce travail a été soutenu par une bourse de recherche senior de la maladie de Parkinson au Royaume-Uni (F-1502), le Summit for Stem Cell Foundation, le California Institute for Regenerative Medicine (CL1-00502, RT3-07655, GC1R-06673-A, DISC2-09073) ; et les Instituts nationaux de la santé (DA046170, DA046204-04, DA043268).