De nombreux types de cancer peuvent être traités avec succès avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). Ce traitement est souvent simplement appelé « immunothérapie ». Le blocage des protéines de point de contrôle immunitaire inhibiteur telles que PD-L1 constitue la base de ce traitement. Mais un manque concomitant de signaux de stimulation peut rendre les thérapies inutiles. Ceci est considéré comme l’une des raisons pour lesquelles de nombreux patients atteints de cancer ne bénéficient pas des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires.

Les lymphocytes T sont les acteurs clés de la défense immunitaire contre les tumeurs. Leur activation est étroitement contrôlée par une variété de points de contrôle immunitaires inhibiteurs et stimulants. Cependant, les cellules tumorales sabotent souvent ce système en manipulant l’expression de protéines de point de contrôle pour échapper à la destruction par le système immunitaire.

Parmi les protéines co-stimulatrices favorisant l’activité se trouve le CD58. Lorsqu’elle se lie à son récepteur sur une cellule immunitaire, la cellule reçoit un signal de stimulation. Si la liaison du CD58 à son récepteur est bloquée, la réponse immunitaire contre de nombreux cancers est altérée.

« Il est fascinant d’observer que de nombreuses cellules cancéreuses expriment de manière inhérente le CD58, une molécule qui contredit essentiellement leur propre survie lorsqu’elles subissent une attaque immunitaire. Nous avons donc voulu comprendre ce qui contrôle l’expression du CD58 », explique Chong Sun, immunologiste à l’Institut. Centre allemand de recherche sur le cancer.

Avec leur étude actuelle, les chercheurs ont découvert que la protéine membranaire CMTM6 interagit et régule positivement l’expression de CD58. Ce qui est surprenant, c’est que CMTM6 interagit simultanément avec PD-L1, l’importante molécule de point de contrôle immunitaire inhibiteur ciblée par la plupart des thérapies ICI actuelles. CMTM6 protège PD-L1 de la dégradation et stabilise également CD58 via ce mécanisme. Ce mécanisme affine potentiellement la réponse immunitaire.

De plus, en utilisant un modèle de traitement des cellules TCR-T dans la boîte de culture, les chercheurs ont montré que la perte de CMTM6 des cellules tumorales altère l’activation des cellules T. Ils ont également constaté que l’influence de CMTM6 sur CD58 joue un rôle important dans l’interaction spécifique de l’antigène des cellules T avec les cellules tumorales et affecte également la réponse au blocage de PD-L1.

« Il est fascinant que CMTM6 contrôle deux acteurs importants de notre système immunitaire, CD58 et PD-L1, même s’ils ont des fonctions opposées. Et ce qui est plus intéressant, c’est que lorsque nous nous penchons sur l’analyse d’échantillons de tumeurs provenant de patients ayant reçu des thérapies ICI , il semble que le CD58 pourrait bien jouer un rôle de premier plan dans l’élaboration de la réponse, dans la plupart des cas », explique Beiping Miao, l’un des premiers auteurs.

En utilisant des souris auxquelles des cellules leucémiques humaines avaient été greffées, l’équipe a démontré que la perte de CMTM6 protège les cellules cancéreuses de la thérapie cellulaire CAR-T. De plus, dans les cellules cancéreuses humaines provenant de biopsies tumorales, une expression généralisée de CMTM6 et CD58 a été observée, une expression plus élevée de CMTM6 ou CD58 étant significativement corrélée à une meilleure réponse aux immunothérapies.

« Nos résultats mettent en évidence l’importance de l’expression de CMTM6 et CD58 dans les cellules cancéreuses lors d’une réponse immunitaire contre les tumeurs. Notre prochaine étape consiste à explorer la possibilité d’ajuster leur expression dans des expériences en laboratoire. Notre objectif est ainsi de trouver un moyen d’améliorer les immunothérapies anticancéreuses. » » dit Sun.