Contrairement aux lymphocytes B producteurs d’anticorps qui aident à combattre l’infection actuelle, les BRM pulmonaires non circulants à longue durée de vie migrent vers les poumons à partir des ganglions lymphatiques drainants. Ils y résident en permanence et attendent en tant que première couche de défense capable de réagir rapidement pour produire des anticorps lors d’une future infection.

Comprendre le mécanisme qui crée ces BRM pulmonaires est important pour un meilleur développement d’un vaccin contre la grippe. La grippe saisonnière tue entre 290 000 et 650 000 personnes chaque année, selon l’Organisation mondiale de la santé. Pourtant, les vaccins contre la grippe sont moins efficaces chez les personnes âgées – la population la plus à risque – que chez les personnes plus jeunes. Il est également nécessaire de disposer de vaccins plus efficaces contre les variantes ultérieures d’un virus particulier.

André Ballesteros-Tato, Ph.D., et ses collègues de l’Université de l’Alabama à Birmingham ont publié une étude sur un modèle murin dans la revue Immunity montrant que l’interféron gamma produit par les cellules T folliculaires auxiliaires, ou cellules Tfh, après une grippe intranasale une infection est nécessaire pour initier la différenciation des cellules B en BRM pulmonaires. Ballesteros-Tato est professeur agrégé à la Division d’immunologie clinique et de rhumatologie du Département de médecine de l’UAB.

Lors d’une infection grippale, les lymphocytes Tfh et B sont présents dans les centres germinaux des ganglions lymphatiques qui drainent les poumons. Les cellules B mémoire à commutation de classe qui sont préparées contre le virus de la grippe commencent à apparaître dans les poumons au jour 10 de l’infection et leur nombre culmine au jour 30. Cependant, les chercheurs de l’UAB ont découvert que, si les souris étaient déficientes en cellules Tfh, ou si les cellules Tfh étaient bloquées par un anticorps, les BRM pulmonaires ne s’accumulaient pas. Ainsi, l’aide des cellules Tfh est nécessaire pour les réponses BRM spécifiques à la grippe.

Quel rôle jouent les cellules Tfh ?

Les chercheurs de l’UAB ont découvert que la différenciation préférentielle des poumons-BRM tôt après l’infection était en corrélation avec des différences dans la réponse des cellules Tfh au début de l’infection virale. Ils ont constaté que le nombre de cellules Tfh augmentait rapidement et atteignait un sommet entre les jours 10 et 15. Au jour 10, au début de l’infection grippale, près de 40 pour cent des cellules Tfh produisaient de l’interféron gamma, ou INF-γ ; mais cette fréquence a fortement chuté par la suite.

La production d’INF-γ par les cellules Tfh s’est avérée être la clé de la réponse poumon-BRM en cas de grippe. Ballesteros-Tato et ses collègues ont découvert que les souris dont les cellules Tfh étaient incapables de produire INF-γ présentaient une fréquence et un nombre considérablement réduits de BRM spécifiques de la grippe dans les poumons. De plus, il a été démontré que l’absence de cellules Tfh productrices d’INF-γ, et donc moins de BRM pulmonaires, compromettait la protection immunitaire lorsque les souris étaient ensuite réinfectées par une souche différente de grippe.

Les chercheurs ont demandé si l’exigence de signalisation IFN-γ dans le développement du BRM pulmonaire était intrinsèque aux cellules B, ce qui signifie que l’interféron produisait des effets à l’intérieur des cellules B. Ils ont découvert que les souris dont les cellules B étaient dépourvues du récepteur INF-γ présentaient une diminution significative du nombre de BRM spécifiques de la grippe après une infection par le virus de la grippe. À l’intérieur des cellules B, le facteur de transcription STAT1 est connu pour être nécessaire à la signalisation INF-γ optimale. Les chercheurs ont découvert que les souris dont les cellules B manquaient de STAT1 ne parvenaient pas non plus à accumuler des BRM spécifiques de la grippe après une infection grippale.

Dans les détails mécanistiques, les chercheurs ont découvert que la signalisation intrinsèque de l’IFN-γ-STAT1 dans les cellules B situées dans le centre germinal des ganglions lymphatiques drainant les poumons favorisait l’expression du facteur de transcription T-bet, et que T-bet était nécessaire à la différenciation en pré-mémoire. Cellules B qui expriment le marqueur de surface CXCR3. Par la suite, les cellules B pré-mémoire CXCR3+ se sont différenciées en cellules B mémoire CXCR3+, qui ont quitté les ganglions lymphatiques médiastinaux et se sont dirigées vers les poumons pour devenir des BRM pulmonaires.

« Dans ce modèle proposé, les cellules B mémoire CXCR3+ dans les ganglions lymphatiques médiastinaux sont les précurseurs des BRM pulmonaires », a déclaré Ballesteros-Tato. « Nos données fournissent la preuve du rôle essentiel des cellules Tfh productrices d’IFN-γ dans la génération de réponses pulmonaires-BRM et fournissent de nouvelles informations sur les mécanismes qui affinent les décisions relatives au sort des cellules B du centre germinal après une infection par le virus de la grippe. »

« Ces connaissances sont essentielles pour concevoir de nouvelles stratégies vaccinales adaptées pour susciter de puissantes réponses pulmonaires-BRM, qui ont le potentiel de générer une protection croisée améliorée pour échapper aux variantes. »

Les co-auteurs avec Ballesteros-Tato dans l’étude, « La production d’interféron-γ par les cellules Tfh est nécessaire pour la différenciation des cellules B pré-mémoire CXCR3+ et les réponses ultérieures des cellules B mémoire résidant dans les poumons », sont Nicole M. Arroyo-Díaz, Holly Bachus. , Amber Papillion, Troy D. Randall et Jobaida Akther, Département de médecine de l’UAB, Division d’immunologie clinique et de rhumatologie ; et Alexander F. Rosenberg et Beatriz León, Département de microbiologie de l’UAB.

Le soutien est venu des subventions AI162698, AI150664, AI116584 et AI007051 des National Institutes of Health.