Tout comme les usines identifiant les éléments défectueux sortant de la chaîne de production, les cellules utilisent différents mécanismes pour surveiller la production, le repliement et l’accumulation de protéines. Au cours du vieillissement, certaines protéines ont tendance à s’accumuler en raison d’un repliement protéique perturbé et du déclin des mécanismes de contrôle de la qualité des protéines. Les amas de protéines appelés agrégats causent des problèmes au fonctionnement normal de l’organisme. Cette augmentation de l’accumulation de protéines n’est pas répartie uniformément dans tout le corps et certains tissus sont plus susceptibles d’accumuler des agrégats de certaines protéines que d’autres, par exemple les plaques amyloïdes qui s’accumulent dans le cerveau pendant la maladie d’Alzheimer. Ce qui détermine la vulnérabilité ou la résistance spécifique d’un tissu à l’agrégation des protéines reste mal compris.

En étudiant l’accumulation de protéines chez le ver nématode C. elegans Le Dr Della David et son équipe ont découvert que même lorsque les mécanismes typiques de contrôle de la qualité des protéines étaient perturbés, les niveaux d’agrégation des protéines étaient inférieurs dans l’organe d’alimentation des vers âgés, le pharynx, par rapport aux parois du corps. Leurs expériences ont révélé un mécanisme spécifique aux tissus qu’ils ont appelé « SAPA : protection contre l’agrégation des protéines » qui entre en jeu lorsque d’autres mécanismes de contrôle de la qualité des protéines sont défectueux. Lorsqu’il est activé, ce mécanisme atténue la protéotoxicité et rétablit partiellement la fonction pharyngée.

« Les organismes disposent d’un ensemble de mécanismes de contrôle présents dans tous les tissus qui gèrent l’accumulation de protéines défectueuses. Dans ce travail, nous avons identifié un nouveau mécanisme de contrôle spécifique aux tissus. Ce mécanisme de sécurité est déclenché lorsque les mécanismes de contrôle conventionnels sont altérés et que nous « Nous sommes enthousiasmés par sa découverte car elle révèle une couche de protection supplémentaire qui peut être déclenchée pour protéger les tissus en période de stress, en arrêtant activement l’agrégation des protéines et en restaurant la fonction de l’organe », a déclaré le Dr Della David, chef de groupe du programme de recherche sur la signalisation à l’Institut Babraham.

Mais comment cette spécificité est-elle obtenue ? Pour éviter l’agrégation spécifiquement au niveau du pharynx,

le mécanisme de sécurité repose sur une voie spécifique et peu étudiée constituée du système d’élimination des déchets des cellules, appelée dégradation lysosomale indépendante de la macroautophagie. Étonnamment, il utilise également des facteurs auparavant sans rapport avec la gestion de l’agrégation des protéines, mais connus pour être impliqués dans la réponse de l’hôte aux agents pathogènes naturels qui affectent spécifiquement le tube digestif.

L’équipe a ensuite découvert comment le mécanisme SAPA empêche l’accumulation de protéines. En suivant de près la production d’une protéine agrégée et la dynamique de l’agrégation, l’équipe a découvert que le mécanisme nouvellement découvert reconnaît et élimine les protéines nouvellement synthétisées avant qu’elles ne puissent former de grands agrégats.

Le Dr David a résumé : « Une grande énigme dans nos efforts pour comprendre les maladies neurodégénératives est de savoir pourquoi certaines zones du cerveau présentent des agrégats et d’autres non. L’existence de mécanismes de protection locaux pourrait aider à expliquer pourquoi certaines zones du cerveau sont plus résistantes à l’agrégation des protéines. Plus largement, notre recherche fondamentale dans ce domaine est importante pour éclairer les interventions thérapeutiques pour les maladies de l’agrégation des protéines ainsi que les moyens de prévenir l’agrégation indésirable des protéines qui se produit avec l’âge.