Connus sous le nom de récepteurs GABA de type A, ces récepteurs sont déjà ciblés par les anesthésiques pharmaceutiques, les sédatifs et les antidépresseurs en raison de leur rôle important dans le fonctionnement cérébral. La découverte, publiée aujourd’hui dans la revue Nature, révèle les assemblages et états dominants du récepteur GABA, une découverte qui pourrait permettre le développement de nouveaux composés ciblant plus spécifiquement une gamme de troubles médicaux.

« C’est le principal acteur qui équilibre l’excitation et l’inhibition dans le cerveau », a déclaré l’auteur principal Chang Sun, Ph.D., chercheur postdoctoral au Vollum Institute de l’Oregon Health & Science University. « Cela affecte tous les aspects du fonctionnement cérébral, de la fonction motrice à la mémoire et à l’apprentissage, en passant par l’émotion et l’anxiété. »

« Parce que l’interrupteur est si crucial, les récepteurs GABA se propagent dans tout le cerveau », a ajouté l’auteur principal Eric Gouaux, Ph.D., scientifique principal au Vollum Institute de l’OHSU et chercheur au Howard Hughes Medical Institute.

Le récepteur est défini par des assemblages à cinq côtés, ou pentamères, dérivés de 19 sous-unités différentes, dont chacune donne lieu à un grand nombre de configurations qui peuvent ou non être cliniquement pertinentes. Dans ce cas, les chercheurs ont soigneusement isolé des assemblées indigènes de souris, puis leur ont administré des médicaments couramment utilisés pour traiter l’insomnie et la dépression post-partum.

Ils ont alors pu visualiser trois populations structurelles majeures du récepteur.

« Cette étude montre les assemblages et états dominants du récepteur GABA », a déclaré Gouaux. « C’est vraiment une avancée majeure : personne n’était capable de déterminer laquelle des centaines de milliers de ces assemblées était la plus peuplée. »

La découverte montre le récepteur GABA dans son état natif par opposition à la culture tissulaire, comme démontré dans des travaux antérieurs, a déclaré la co-auteure Sarah Clark, Ph.D., ancienne boursière postdoctorale au laboratoire de Gouaux et maintenant professeure adjointe à l’État de l’Oregon. Université. Les chercheurs ont exploité la microscopie électronique cryogénique de pointe pour révéler la structure dans son état naturel, plutôt que des techniques antérieures qui nécessitaient la cristallisation de grandes quantités de molécules identiques pour former une image artificielle de leur structure native.

« Nous avons utilisé une combinaison de technique de cryo-EM et de microscopie à molécule unique, ce qui nous a permis de compter les sous-unités dans chaque complexe pentamérique », a-t-elle déclaré.

Gouaux a remercié l’OHSU, ainsi que la Chaire Jennifer et Bernard Lacroute en neurosciences, pour avoir soutenu cette recherche à haut risque et à haut rendement, ainsi que le Howard Hughes Medical Institute, pour avoir fourni un soutien soutenu sur plus de trois ans pour générer le Découverte.

« Ce genre de travail est difficile à financer parce que personne ne pense qu’il fonctionnera », a déclaré Gouaux.