La craniosténose, la fusion prématurée de la partie supérieure du crâne chez les nourrissons, est causée par un excès anormal d’un type jusqu’alors inconnu de cellules souches formant des os, selon une étude préclinique menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.
La craniosténose résulte de l’une des nombreuses mutations génétiques possibles et survient chez environ un bébé sur 2 500. En limitant la croissance cérébrale, cela peut entraîner un développement cérébral anormal s’il n’est pas corrigé chirurgicalement. Dans les cas complexes, plusieurs interventions chirurgicales sont nécessaires.
Dans l’étude, parue le 20 septembre dans Nature, les chercheurs ont examiné en détail ce qui se passe dans le crâne de souris présentant l’une des mutations les plus courantes trouvées dans la craniosténose humaine. Ils ont découvert que la mutation entraîne une fusion prématurée du crâne en induisant la prolifération anormale d’un type de cellule souche productrice d’os – la cellule souche DDR2+ – qui n’avait jamais été décrit auparavant.
« Nous pouvons maintenant commencer à réfléchir au traitement de la craniosynostose non seulement par chirurgie, mais également en bloquant cette activité anormale des cellules souches », a déclaré le co-auteur principal de l’étude, le Dr Matt Greenblatt, professeur agrégé de pathologie et de médecine de laboratoire à Weill Cornell Medicine et chercheur. pathologiste au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
L’autre co-auteur principal de l’étude était le Dr Shawon Debnath, associé de recherche au laboratoire Greenblatt.
Dans une étude publiée dans Nature en 2018, les Drs. Debnath et Greenblatt et leurs collègues ont décrit la découverte d’un type de cellule souche formant des os qu’ils ont appelé cellule souche CTSK+. Parce que ce type de cellule est présent dans la partie supérieure du crâne, ou « calvarium », chez la souris, ils ont soupçonné qu’elle joue un rôle dans l’apparition de la craniosténose.
Dans la nouvelle étude, ils ont étudié cette possibilité en concevant des souris chez lesquelles les cellules souches CTSK+ sont dépourvues de l’un des gènes dont la perte de fonction provoque la craniosténose. Ils s’attendaient à ce que la suppression du gène incite d’une manière ou d’une autre ces cellules souches calvariales à accélérer la production osseuse. Ce nouvel os fusionnerait le matériau flexible et fibreux appelé suture dans le crâne qui lui permet normalement de se développer chez les nourrissons.
« Nous avons été surpris de constater qu’au lieu que la mutation dans les cellules souches CTSK+ conduise à l’activation de ces cellules souches pour fusionner les plaques osseuses du crâne comme nous l’espérions, des mutations dans les cellules souches CTSK+ ont plutôt conduit à l’épuisement de ces cellules souches. au niveau des sutures – et plus l’épuisement est important, plus la fusion des sutures est complète », a déclaré le Dr Debnath.
Cette découverte inattendue a conduit l’équipe à émettre l’hypothèse qu’un autre type de cellules souches formant des os était à l’origine de la fusion anormale des sutures. Après d’autres expériences et une analyse détaillée des cellules présentes au niveau des sutures de fusion, ils ont identifié le coupable : la cellule souche DDR2+, dont les cellules filles fabriquent des os en utilisant un processus différent de celui utilisé par les cellules CTSK+.
L’équipe a découvert que les cellules souches CTSK+ suppriment normalement la production de cellules souches DDR2+. Mais la mutation du gène de la craniosténose provoque la mort des cellules souches CTSK+, permettant aux cellules DDR2+ de proliférer anormalement.
Pour étudier ces cellules souches dans les tissus humains, l’équipe a formé une collaboration avec le chirurgien de la craniosynostose, le Dr Caitlin Hoffman, le neurogénéticien Dr Elizabeth Ross et le neuropathologiste Dr David Pisapia, tous au Weill Cornell Medicine et au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center ; et le chirurgien de craniosynostose, le Dr Thomas Imahiyerobo du Collège des médecins et chirurgiens de l’Université Columbia et du centre médical Irving de l’Université NewYork-Presbyterian/Columbia.
Les chercheurs ont découvert les versions humaines des cellules souches DDR2+ et des cellules souches CTSK+ dans des échantillons calvariaux provenant d’opérations chirurgicales de craniosténose, soulignant la pertinence clinique probable de leurs découvertes chez la souris.
Les résultats suggèrent qu’une prolifération inappropriée de cellules souches DDR2+ dans le calvaire, chez les nourrissons présentant des mutations génétiques liées à la craniosynostose, pourrait être traitée en supprimant cette population de cellules souches, en imitant les méthodes que les cellules souches CTSK+ utilisent normalement pour empêcher l’expansion des cellules souches DDR2+. . Les chercheurs ont découvert que les cellules souches CTSK+ parviennent à cette suppression en sécrétant une protéine de facteur de croissance appelée IGF-1, et éventuellement d’autres protéines régulatrices.
« Nous avons observé que nous pouvions en partie empêcher la fusion calvariale en injectant de l’IGF-1 sur le calvaire », a déclaré le premier auteur de l’étude, le Dr Seoyeon Bok, chercheur postdoctoral au laboratoire Greenblatt.
« Je peux imaginer que des traitements médicamenteux supprimant les cellules souches DDR2+ soient utilisés parallèlement à la prise en charge chirurgicale, essentiellement pour limiter le nombre d’interventions chirurgicales nécessaires ou améliorer les résultats », a déclaré le Dr Greenblatt.
En plus de la recherche axée sur le traitement, lui et ses collègues recherchent désormais d’autres populations de cellules souches formant des os dans le crâne.
« Ce travail a révélé une complexité bien plus grande dans le crâne que nous ne l’avions jamais imaginé, et nous pensons que la complexité ne s’arrête pas à ces deux types de cellules souches », a déclaré le Dr Greenblatt.