De nouvelles connaissances sur le polyamorphisme pourraient influencer la façon dont les médicaments sont formulés

Les résultats d’une étude combinant expériences et simulations pourraient renverser l’hypothèse selon laquelle les formes amorphes du même composé ont le même arrangement moléculaire. L’équipe à l’origine du travail affirme avoir préparé trois formes amorphes du diurétique hydrochlorothiazide et déterminé qu’elles avaient des propriétés distinctes et des types de troubles distincts. «S’il s’avère à l’avenir que le polyamorphisme est un phénomène universel – ou du moins pas très rare –, l’industrie pharmaceutique devra alors réaliser des tests de détection du polyamorphisme, ce qui constituera également une opportunité de dépôt de brevets», commente Inês Martins, de l’Université de Copenhague au Danemark, qui a dirigé les travaux avec Thomas Rades.

Les ingrédients pharmaceutiques actifs cristallins (API) souffrent souvent d’une mauvaise solubilité. Une stratégie courante pour contourner ce problème consiste à convertir les API sous leur forme amorphe. Cela a été démontré pour divers API, dont l’hydrochlorothiazide. Cependant, les propriétés physiques des polyamorphes dépendent de la manière dont ils ont été préparés. Étant donné qu’il n’existe pas de techniques simples pour étudier la manière dont les molécules interagissent et s’organisent dans les matériaux amorphes, ce domaine est mal compris.

Néanmoins, une équipe entourant Rades et Martins a cherché à identifier en quoi les formes amorphes d’un même API, présentant des propriétés physico-chimiques différentes, diffèrent les unes des autres. Ils ont décidé d’étudier l’hydrochlorothiazide car il s’est avéré précédemment qu’il présentait des polyamorphes avec des températures de transition vitreuse supérieures à la température ambiante, ce qui facilite la préparation, l’isolement et l’analyse de ses différents polyamorphes. À partir d’hydrochlorothiazide cristallin, ils ont produit trois polyamorphes : le polyamorphe I par séchage par pulvérisation, le polyamorphe II par trempe-refroidissement et le polyamorphe III par broyage à boulets. L’analyse thermique a révélé une température de transition vitreuse significativement plus basse pour le polyamorphe I (88,7°C), alors que les polyamorphes II et III avaient des températures de transition vitreuse similaires (117,5°C et 119,7°C, respectivement). Les polyamorphes ont également démontré des stabilités de durée de conservation très différentes contre la cristallisation.

Par la suite, ils ont étudié les interconversions polyamorphes en soumettant les polyamorphes aux conditions de préparation utilisées pour d’autres polyamorphes. Par exemple, le polyamorphe I (obtenu par séchage par pulvérisation) a été soumis à un refroidissement par trempe ou à un broyage à boulets. Identifiant la température comme paramètre critique, ils ont observé que le polyamorphe II pouvait être obtenu à partir des polyamorphes I et III, mais que la voie inverse n’était pas possible. Pendant ce temps, ils ont observé l’interconversion des polyamorphes I et polyamorphes III. Ces résultats démontrent que le polyamorphe II est la forme amorphe la plus stable.

«Le problème dès le départ avec le polyamorphisme en tant que concept est de savoir comment faire la différence entre une structure amorphe métastable bien définie et une structure non détendue qui résulte simplement de défauts cinétiquement piégés introduits au cours du traitement.» C’est difficile à définir puisque la structure amorphe est de toute façon statistique», commente Simon Billinge, qui étudie la structure des matériaux désordonnés à l’Université de Columbia aux États-Unis. «Ils traitent les échantillons de manière très différente. Nous savons – grâce à nos propres travaux – qu’il en résulte des phases amorphes avec des stabilités très différentes vis-à-vis de la recristallisation par exemple, mais s’agit-il là d’un polyamorphisme ? En revanche, ils constatent que les fonctions de distribution par paires de chacune de leurs « formes » sont identiques. Il n’existe aucune preuve expérimentale d’une structure distincte. Pris ensemble, les résultats ne font pas grand-chose pour faire progresser ma compréhension du polyamorphisme.

Distributions distinctes des angles dièdres

Pour obtenir plus d’informations sur les différences entre les polyamorphes au niveau moléculaire, Martins et Rades se sont tournés vers des simulations de dynamique moléculaire, comparant les angles dièdres autour des groupes sulfonamide dans les polyamorphes I et II. «Le polyamorphe I, qui possède un grand nombre de molécules avec un angle dièdre similaire à celui rapporté pour l’hydrochlorothiazide cristallin, présente une stabilité physique inférieure et un temps de relaxation structurelle plus rapide que le polyamorphe II, qui présente une distribution d’angle dièdre plus large.» Nos résultats indiquent qu’une distribution d’angle dièdre plus large semble contribuer à une meilleure stabilité physique et à une relaxation structurelle plus lente», explique Martins. Ils émettent donc l’hypothèse qu’avoir la moitié des molécules avec une conformation plus proche de l’hydrochlorothiazide cristallin et l’autre moitié des molécules avec une conformation différente pourrait aider à établir des arrangements moléculaires spécifiques qui favoriseraient la stabilité de la forme amorphe.

L’équipe affirme également que les simulations ont corroboré ses résultats expérimentaux selon lesquels le polyamorphe I peut se transformer en polyamorphe II, alors que la conversion inverse n’a pas eu lieu.

Cependant, Billinge ne croit pas que les études informatiques fournissent des preuves concluantes: «Il existe une analyse détaillée de la dynamique moléculaire dans laquelle différentes conditions de recuit dans les simulations donnent des statistiques légèrement différentes sur les conformations moléculaires, mais malgré leurs affirmations, les fonctions de distribution de paires calculées qui en résultent ne le font pas.» ne ressemblent pas à ceux mesurés, nous n’avons donc aucun moyen de savoir si la dynamique moléculaire capture ce qui se passe dans le matériau réel. Pour les matériaux amorphes, il est très difficile de les équilibrer dans une simulation de dynamique moléculaire, vous examinerez donc des artefacts de la façon dont l’ensemble a été créé. Toute affirmation selon laquelle le polyamorphisme serait découvert à partir de simulations de dynamique moléculaire est donc discutable.»

Rades affirme que leurs résultats peuvent changer le domaine pharmaceutique: «Nous nous attendons à ce que d’autres molécules médicamenteuses présentent un polyamorphisme et la question serait de savoir quels paramètres structurels seraient différents.» Dans le cas de l’hydrochlorothiazide, la distribution des angles dièdres s’est avérée être un paramètre contribuant à la formation de différents polyamorphes. Dans d’autres médicaments, peut-être que les distributions des angles dièdres (conformations moléculaires) pourraient également être différentes, mais peut-être aussi que le type d’interactions intermoléculaires peut jouer un rôle plus important dans la formation des polyamorphes.

L’équipe espère désormais que l’industrie pharmaceutique examinera les systèmes amorphes différemment et ne supposera pas que toutes les formes amorphes du même composé sont identiques. « Sachant cela et considérant qu’un certain polyamorphe aura de meilleures propriétés de stabilité physique, de solubilité ou de dissolution qu’un autre polyamorphe, ce sera l’occasion pour l’industrie pharmaceutique de préparer des comprimés d’un médicament dont la dose pourrait être inférieure à celle des comprimés contenant la forme cristalline. « , conclut Radès.

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