Trois gènes associés à des troubles du développement neurologique identifiés

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Un groupe d’étude international dirigé par des chercheurs de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) a identifié comment trois nouveaux gènes provoquent des troubles du développement neurologique. Les chercheurs ont désormais une meilleure idée du rôle des gènes dans le développement et le fonctionnement du cerveau humain, ainsi que de leur capacité à servir de cibles thérapeutiques potentielles à l’avenir. Les résultats ont été récemment publiés en ligne par le Journal d’investigation clinique.

Au cours des deux dernières décennies, les chercheurs ont identifié plus de 1 500 gènes dans différentes voies de signalisation associées aux troubles du développement neurologique. En moyenne, environ un tiers des patients atteints de troubles du développement neurologique reçoivent un diagnostic génétique. Cependant, on sait peu de choses sur la façon dont ces gènes sont interconnectés et comment leur dysfonctionnement conduit à ces troubles.

Des recherches antérieures sur d’autres troubles ont montré que des problèmes liés à l’épissage des gènes pourraient en être la cause. Avant d’être transformés en protéines, les gènes sont transcrits en introns, ou brins d’ARN qui ne codent pas pour les protéines, et en exons qui codent pour les protéines. Les introns sont éliminés lors d’un processus appelé épissage, qui est réalisé par un complexe protéique appelé spliceosome. Les variantes ayant un impact sur le spliceosome ont rarement été impliquées dans des troubles du développement neurologique. Cependant, grâce à une série de tests complexes, les chercheurs de cette étude ont montré que des dysfonctionnements du spliceosome sont responsables de certains troubles du développement neurologique.

« En utilisant plusieurs techniques, notamment le phénotypage, le séquençage génomique et la modélisation de cellules de mouche et de cellules souches, nous avons pu cartographier l’architecture génétique de trois gènes associés aux troubles du développement neurologique, en particulier le retard de développement, la déficience intellectuelle et l’autisme », a déclaré Dong Li, Ph. D., membre du corps professoral de recherche du Centre de génomique appliquée et de la Division de génétique humaine du CHOP et auteur principal de l’étude. « La combinaison de la génétique des mouches et de la génétique humaine nous a aidé à comprendre les mécanismes par lesquels les variantes de ces gènes affectent la machinerie du spliceosome et provoquent ces troubles. »

Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des données génomiques et cliniques provenant de patients non apparentés souffrant de troubles du développement neurologique. Parmi la cohorte, 46 patients présentaient des variantes faux-sens du gène U2AF2 et six patients avaient des variantes du gène PRPF19. Dans les modèles de cellules souches humaines et de mouches, les chercheurs ont remarqué des problèmes de formation de neurites, ou de saillies sur les neurones qui leur donnent leur forme, ainsi que des problèmes d’épissage et des déficits sociaux dans les modèles de mouches. Un profilage plus approfondi a révélé qu’au niveau du troisième gène, RBFOX1, présentaient des variantes faux-sens qui affectaient l’épissage et la perte du bon fonctionnement des neurones. Ces résultats ont ensuite été comparés à ceux des patients de l’étude, qui ont confirmé que des variantes dans les trois gènes peuvent entraîner des troubles du développement neurologique.

« Nous avons utilisé des mouches des fruits pour étudier les effets de la perte de la fonction de ces trois gènes un par un et avons découvert que deux gènes entraînaient indépendamment des anomalies structurelles et fonctionnelles du cerveau, soulignant le caractère essentiel de ces gènes dans le développement », a déclaré le co-auteur de l’étude. Yuanquan Song, Ph.D., professeur agrégé du Département de pathologie et de médecine de laboratoire du CHOP. « En plus d’identifier pour la première fois des patients présentant de telles variantes dans ces gènes, nos efforts étendus d’étude de modélisation translationnelle visaient à déterminer les fonctions sous-jacentes de ces variantes ont permis d’élucider davantage leur pertinence clinique. »

« Non seulement cette étude identifie trois gènes responsables associés aux troubles du développement neurologique, mais elle nous aide à comprendre à quel point l’épissage des pré-ARNm est essentiel au développement du système nerveux central », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Hakon Hakonarson, MD, Ph.D. , directeur du Centre de génomique appliquée du CHOP.

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