Toutes les cellules, y compris les cellules cancéreuses, s’appuient sur une machinerie moléculaire complexe pour répliquer l’ADN dans le cadre de la division cellulaire normale. La plupart des chimiothérapies agissent en perturbant cette machinerie de réplication de l'ADN dans les cellules tumorales à division rapide. Alors que les scientifiques reconnaissent que la composition génétique d'une tumeur influence fortement sa réponse spécifique aux médicaments, la grande multitude de mutations trouvées dans les tumeurs a fait de la prédiction de la résistance aux médicaments une perspective difficile.

Le nouvel algorithme surmonte cet obstacle en explorant comment de nombreuses mutations génétiques influencent collectivement la réaction d'une tumeur aux médicaments qui entravent la réplication de l'ADN. Plus précisément, ils ont testé leur modèle sur des tumeurs cancéreuses du col de l’utérus, prévoyant avec succès les réponses au cisplatine, l’un des médicaments de chimiothérapie les plus courants. Le modèle a pu identifier les tumeurs les plus exposées au risque de résistance au traitement et a également pu identifier une grande partie de la machinerie moléculaire sous-jacente à l’origine de la résistance au traitement.

« Les cliniciens étaient auparavant conscients de quelques mutations individuelles associées à la résistance au traitement, mais ces mutations isolées avaient tendance à manquer de valeur prédictive significative. La raison en est qu'un nombre beaucoup plus grand de mutations peut façonner la réponse au traitement d'une tumeur qu'on ne l'avait cru auparavant », a déclaré Trey. Ideker, PhD, professeur au Département de médecine de l'UC San Diego of Medicine, a expliqué. « L'intelligence artificielle comble cette lacune dans notre compréhension, nous permettant d'analyser un ensemble complexe de milliers de mutations à la fois. »

L’un des défis liés à la compréhension de la réponse des tumeurs aux médicaments est la complexité inhérente de la réplication de l’ADN, un mécanisme ciblé par de nombreux médicaments anticancéreux.

« Des centaines de protéines travaillent ensemble selon des arrangements complexes pour répliquer l'ADN », a noté Ideker. « Des mutations dans n'importe quelle partie de ce système peuvent modifier la façon dont la tumeur entière répond à la chimiothérapie. »

Les chercheurs se sont concentrés sur l’ensemble standard de 718 gènes couramment utilisés dans les tests génétiques cliniques pour la classification du cancer, en utilisant les mutations au sein de ces gènes comme entrée initiale pour leur modèle d’apprentissage automatique. Après l'avoir entraîné avec des données de réponse aux médicaments accessibles au public, le modèle a identifié 41 assemblages moléculaires – des groupes de protéines collaboratrices – où les altérations génétiques influencent l'efficacité des médicaments.

« Le cancer est une maladie basée sur un réseau et pilotée par de nombreux composants interconnectés, mais les modèles d'apprentissage automatique précédents permettant de prédire la résistance aux traitements ne reflètent pas toujours cela », a déclaré Ideker. « Plutôt que de se concentrer sur un seul gène ou une seule protéine, notre modèle évalue les réseaux biochimiques plus larges essentiels à la survie au cancer. »

Après avoir entraîné leur modèle, les chercheurs l'ont testé dans le cancer du col de l'utérus, dans lequel environ 35 % des tumeurs persistent après traitement. Le modèle a pu identifier avec précision les tumeurs sensibles au traitement, associées à de meilleurs résultats pour les patients. Le modèle a également identifié efficacement les tumeurs susceptibles de résister au traitement.

De plus, au-delà de la prévision des réponses au traitement, le modèle a contribué à éclairer son processus décisionnel en identifiant les assemblages protéiques à l’origine de la résistance au traitement dans le cancer du col de l’utérus. Les chercheurs soulignent que cet aspect du modèle – la capacité à interpréter son raisonnement – ​​est la clé du succès du modèle ainsi que de la construction de systèmes d’IA fiables.

« Démêler le processus décisionnel d'un modèle d'IA est crucial, parfois aussi important que la prédiction elle-même », a déclaré Ideker. « La transparence de notre modèle est l'une de ses forces, d'abord parce qu'elle renforce la confiance dans le modèle, et ensuite parce que chacun de ces assemblages moléculaires que nous avons identifiés devient une nouvelle cible potentielle pour la chimiothérapie. Nous sommes optimistes que notre modèle aura de larges applications. non seulement en améliorant le traitement actuel du cancer, mais également en en inventant de nouveaux.