Un système d’élimination de l’ADN défectueux provoque une inflammation

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Les cellules du corps humain contiennent des mitochondries génératrices d'énergie, chacune possédant son propre ADNmt – un ensemble unique d'instructions génétiques entièrement distinctes de l'ADN nucléaire de la cellule que les mitochondries utilisent pour créer une énergie vitale. Lorsque l’ADNmt reste là où il doit être (à l’intérieur des mitochondries), il maintient la santé mitochondriale et cellulaire – mais lorsqu’il va là où il est. n'a pas appartiennent, il peut déclencher une réponse immunitaire qui favorise l’inflammation.

Maintenant, les scientifiques de Salk et les collaborateurs de l'UC San Diego ont découvert un nouveau mécanisme utilisé pour éliminer l'ADNmt fonctionnant mal de l'intérieur vers l'extérieur des mitochondries. Lorsque cela se produit, l’ADNmt est signalé comme ADN étranger et active une voie cellulaire normalement utilisée pour favoriser l’inflammation afin de débarrasser la cellule des agents pathogènes, comme les virus.

Les résultats, publiés dans Biologie cellulaire naturelle le 8 février 2024, offrent de nombreuses nouvelles cibles thérapeutiques pour perturber la voie inflammatoire et donc atténuer l'inflammation liée au vieillissement et aux maladies, comme le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde.

« Nous savions que l'ADNmt s'échappait des mitochondries, mais comment  » L'utilisation de l'imagerie et Grâce aux approches de biologie cellulaire, nous sommes en mesure de retracer les étapes de la voie permettant de déplacer l'ADNmt hors des mitochondries, que nous pouvons maintenant essayer de cibler avec des interventions thérapeutiques pour, espérons-le, prévenir l'inflammation qui en résulte. »

L’une des façons dont nos cellules réagissent aux dommages et aux infections est ce que l’on appelle le système immunitaire inné. Bien que la réponse immunitaire innée constitue la première ligne de défense contre les virus, elle peut également répondre à des molécules produites par l'organisme qui ressemblent simplement à des agents pathogènes, notamment à l'ADNmt égaré. Cette réponse peut conduire à une inflammation chronique et contribuer aux maladies humaines et au vieillissement.

Les scientifiques ont travaillé pour découvrir comment l'ADNmt quitte les mitochondries et déclenche la réponse immunitaire innée, mais les voies précédemment caractérisées ne s'appliquaient pas aux conditions de stress uniques de l'ADNmt sur lesquelles l'équipe Salk étudiait. Ils se sont donc tournés vers des techniques d’imagerie sophistiquées pour recueillir des indices sur l’endroit et le moment où les choses allaient mal dans ces mitochondries.

« Nous avons réalisé une avancée majeure lorsque nous avons constaté que l'ADNmt se trouvait à l'intérieur d'une mystérieuse structure membranaire une fois qu'il avait quitté les mitochondries. Après avoir assemblé toutes les pièces du puzzle, nous avons réalisé que cette structure était un endosome », explique la première auteure, Laura Newman, ancienne chercheuse postdoctorale. dans le laboratoire de Shadel et actuel professeur adjoint à l'Université de Virginie. « Cette découverte nous a finalement amené à réaliser que l'ADNmt était en train d'être éliminé et, ce faisant, une partie s'échappait. »

L’équipe a découvert un processus commençant par un dysfonctionnement dans la réplication de l’ADNmt qui a provoqué l’accumulation de masses de protéines contenant l’ADNmt, appelées nucléoïdes, à l’intérieur des mitochondries. Remarquant ce dysfonctionnement, la cellule commence alors à éliminer les nucléoïdes qui arrêtent la réplication en les transportant vers les endosomes, un ensemble d'organites qui trient et envoient le matériel cellulaire pour une élimination permanente. L’endosome est surchargé de ces nucléoïdes, provoque une fuite et l’ADNmt se détache soudainement dans la cellule. La cellule signale cet ADNmt comme un ADN étranger – de la même manière qu’elle signale l’ADN d’un virus – et initie la voie de détection de l’ADN cGAS-STING pour provoquer une inflammation.

« En utilisant nos outils d'imagerie de pointe pour sonder la dynamique des mitochondries et la libération de l'ADNmt, nous avons découvert un mécanisme de libération entièrement nouveau pour l'ADNmt », déclare l'auteur co-correspondant Uri Manor, ancien directeur du Waitt Advanced Biophotonics Core à Salk et actuel professeur adjoint. à l'UC San Diego. « Il y a tellement de questions complémentaires que nous avons hâte de poser, comme par exemple comment d'autres interactions entre les organites contrôlent les voies immunitaires innées, comment différents types de cellules libèrent l'ADNmt et comment nous pouvons cibler cette nouvelle voie pour réduire l'inflammation pendant la maladie et le vieillissement. »

Les chercheurs espèrent cartographier davantage cette voie complexe d'élimination de l'ADNmt et d'activation immunitaire, y compris les circonstances biologiques – comme le dysfonctionnement de la réplication de l'ADNmt et l'infection virale – qui sont nécessaires pour initier la voie et quels effets en aval peuvent avoir sur la santé humaine. . Ils voient également une opportunité d’innovation thérapeutique utilisant cette voie, qui représente une nouvelle cible cellulaire pour réduire l’inflammation.

Les autres auteurs incluent Sammy Weiser Novak, Gladys Rojas, Nimesha Tadepalle, Cara Schiavon, Christina Towers, Matthew Donnelly, Sagnika Ghosh, Sienna Rocha et Ricardo Rodriguez-Enriquez de Salk ; Danielle Grotjahn et Michaela Medina du Scripps Research Institute ; Marie-Ève ​​Tremblay de l'Université de Victoria au Canada; Joshua Chevez de l'UC San Diego ; et Ian Lemersal de l'Institut d'immunologie de La Jolla.

Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (R01 AR069876, P30AG068635, 1K99GM141482, 1F32GM137580, T32GM007198, 5R00CA245187 et 5R00CA245187-04S1), un prix Allen-AHA Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment (19PA BH134610000H), une Fondation nationale scientifique Prix ​​NeuroNex (2014862), Chan-Zuckerberg Initiative Imaging Scientist Award, la Fondation LIFE, une bourse postdoctorale de la Fondation George E. Hewitt pour la recherche médicale, la bourse postdoctorale de la Fondation Paul F. Glenn pour la recherche médicale, le prix de recherche postdoctorale du Salk Pioneer Fund, le Waitt Fondation, Centre d'imagerie cellulaire et moléculaire de l'École de médecine de l'Université Yale, titulaire d'une chaire de recherche du Canada (niveau 2) en Neurobiologie du vieillissement et de la cognitionet un Fonds des leaders John R. Evans de la Fondation canadienne pour l'innovation (subvention 39965).

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