Pour le savoir, Sabeti a décidé plus tard en 2007, en tant que nouveau membre du corps professoral de l'Université Harvard, que l'un des premiers projets que son nouveau laboratoire du Broad entreprendrait serait une étude d'association pangénomique (GWAS) de la susceptibilité à Lassa. Elle a contacté son collaborateur Christian Happi, aujourd'hui directeur du Centre africain d'excellence pour la génomique des maladies infectieuses (ACEGID) à l'Université Redeemer au Nigeria, et ensemble ils ont lancé l'étude.

Aujourd'hui, leurs groupes et collaborateurs rapportent les résultats de cette étude dans Microbiologie naturelle — le tout premier GWAS d'un virus de niveau de biosécurité 4 (BSL-4). L'équipe a découvert deux facteurs génétiques humains clés qui pourraient expliquer pourquoi certaines personnes développent une fièvre de Lassa sévère, ainsi qu'un ensemble de facteurs GRAND1 variantes liées à un risque réduit de contracter la fièvre de Lassa. Ces travaux pourraient jeter les bases de meilleurs traitements contre la fièvre de Lassa et d’autres maladies similaires. Les scientifiques travaillent déjà sur une étude génétique similaire sur la susceptibilité au virus Ebola.

Le document décrit également les nombreux défis que l'équipe a dû surmonter au cours de ses 16 années d'efforts collaboratifs, comme l'étude d'un virus dangereux et le recrutement de patients atteints d'une maladie peu documentée en Afrique de l'Ouest. Des dizaines de scientifiques ont contribué aux travaux et ont passé sept ans à recruter des patients au Nigeria et en Sierra Leone, ainsi que de nombreuses années supplémentaires à établir le programme de recherche et à analyser les résultats. « Il a vraiment fallu tout un village pour y parvenir », a déclaré Happi, co-auteur principal avec Sabeti.

« Des générations de personnes dans nos laboratoires, dans différentes institutions et pays, ont passé une partie importante de leur carrière à mener à bien ce projet », a ajouté Sabeti, membre de l'institut au Broad, chercheur au Howard Hughes Medical Institute, professeur au Center for Systems. biologie et du département de biologie organisationnelle et évolutive de l'université Harvard, et professeur au département d'immunologie et des maladies infectieuses de la Harvard TH Chan School of Public Health.

Les co-premiers auteurs de l'étude sont Dylan Kotliar, résident en médecine interne au Brigham and Women's Hospital et étudiant en médecine/doctorat dans le laboratoire de Sabeti pendant la durée du projet ; Siddharth Raju, un étudiant diplômé du laboratoire de Sabeti ; Shervin Tabrizi, chercheur postdoctoral au Broad ; et Ikponmwosa Odia, chercheur à l'hôpital universitaire spécialisé Irrua au Nigeria.

Apprentissages Lassa

Sabeti se souvient des premières discussions de l'équipe lors du lancement du projet. Ils savaient qu'ils devaient être prudents à chaque étape : pour travailler avec un virus BSL-4, les scientifiques doivent porter des combinaisons pressurisées connectées à de l'air filtré HEPA dans un laboratoire de confinement spécial. Le virus provoque de la fièvre, des maux de gorge, de la toux et des vomissements, mais peut rapidement évoluer vers une défaillance organique chez certaines personnes.

« Il s'agissait d'une étude extrêmement difficile à démarrer », a déclaré Kotliar, qui a travaillé sur le projet tout au long de son doctorat au laboratoire Sabeti. « Je pense que les cicatrices de la bataille, les choses que nous avons apprises au fil du temps sur la manière de mener à bien un projet comme celui-ci, seront importantes pour les recherches futures sur les virus dans les pays en développement. »

Trouver des participants à l’étude serait également un défi. Il n’existe actuellement aucun diagnostic approuvé par la FDA pour Lassa, et les cas de virus Lassa ne sont généralement pas documentés. Moins de 1 000 cas sont signalés chaque année au Nigeria, le pays le plus peuplé où le virus est endémique, et les cas se produisent souvent dans des zones rurales éloignées des centres de diagnostic, dont beaucoup ne disposent pas de la technologie nécessaire pour détecter le virus. Les infections par d’autres virus et la complexité génomique des différentes souches du même virus Lassa peuvent compliquer l’analyse. De plus, les populations africaines ont été historiquement sous-représentées dans les études génétiques antérieures, ce qui réduit la puissance statistique des analyses de données et peut rendre difficile l’identification des principales variantes génétiques.

Lorsque Sabeti a commencé à réfléchir à la manière de démarrer le projet, elle a contacté Happi, qu'elle connaissait grâce à leur travail mutuel sur l'agent pathogène responsable du paludisme, Plasmodium falciparum. Avec l'aide de collaborateurs, dont Peter Okokhere, médecin traitant des patients de Lassa à l'hôpital universitaire spécialisé d'Irrua, ils ont commencé à recruter des patients du Nigeria et de la Sierra Leone. Ensuite, ils ont comparé les génomes d’environ 500 personnes ayant eu la fièvre de Lassa et de près de 2 000 autres.

Dans la cohorte nigériane, l'équipe a constaté que les personnes présentant un ensemble de variantes dans le GRAND1 gène – qui modifie un récepteur cellulaire qui se lie à certains virus – étaient moins susceptibles de contracter la fièvre de Lassa. Sabeti, Happi et leurs collègues ont également découvert des régions génomiques associées à la mortalité de Lassa : dans le FRV1 gène, qui code pour une molécule de signalisation immunitaire, et, dans la cohorte nigériane, le GRM7 gène impliqué dans le système nerveux central. L’équipe a ensuite utilisé un écran à grande échelle appelé test de rapporteur massivement parallèle pour déterminer quelles variantes au sein de ces régions génomiques pourraient être fonctionnelles et pourraient être les cibles de nouveaux traitements.

Meilleure détection

Les chercheurs affirment que pour améliorer la détection et le traitement de la fièvre de Lassa, davantage de centres de diagnostic et de diagnostics travaillant sur le terrain sont nécessaires, ainsi qu'une meilleure infrastructure de santé pour relier les sites éloignés aux principaux hôpitaux.

« Cela met vraiment en évidence la nécessité d'investir de manière continue dans la compréhension de la génétique des populations africaines », a ajouté Raju. « Même avec un ensemble d'échantillons relativement limité, nous avons amélioré notre compréhension de certaines populations africaines, en particulier des gènes liés au système immunitaire, ce qui montre à quel point il reste encore beaucoup à faire à l'avenir. »

Seize ans après avoir commencé à réfléchir à la génétique de la fièvre de Lassa, Sabeti et Happi sont enthousiasmés par les résultats de l'étude, qui pourraient expliquer les différences biologiques entre une maladie bénigne et une maladie grave. Ils ont déclaré que ces travaux montrent également que, grâce à des collaborations réfléchies entre les pays, des études d'association à l'échelle du génome des virus BSL-4 sont possibles. Les chercheurs ont déjà commencé à mener une étude similaire sur Ebola en Sierra Leone et au Libéria, et d’autres scientifiques appellent à une surveillance accrue des agents pathogènes et à une formation scientifique accrue en Afrique.

« Nous sommes à un moment où nous pouvons réellement commencer à développer des diagnostics ponctuels pour le virus de Lassa et à effectuer des tests de manière beaucoup plus large », a déclaré Happi. « Nous avons besoin de meilleures infrastructures, mais je pense que nous avons montré que ce type d'étude en vaut la peine. »

Ce travail a été soutenu en partie par l’Institut national de la santé, la Fondation allemande pour la recherche et l’Institut médical Howard Hughes.