Dans une étude récente, des chercheurs de l'Université Rockefeller et d'autres institutions ont découvert une maladie génétique jamais documentée auparavant qui provoque le mauvais fonctionnement de ces cellules.

Les chercheurs ont fait leur découverte en établissant un lien inattendu entre un groupe sélectionné d’enfants malades. Tout au long de leur vie, ces neuf enfants ont lutté contre des maladies graves telles que la protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP), la maladie pulmonaire polykystique progressive et des infections bactériennes et virales récurrentes qui les laissaient à bout de souffle à cause de poumons souvent atteints de kystes.

Mais comme l’ont révélé les données génomiques, les enfants partageaient une autre caractéristique : l’absence d’un récepteur chimique censé activer les macrophages alvéolaires. C'est la première fois que ce récepteur manquant, appelé CCR2, est associé à une maladie. Les chercheurs, dont Jean-Laurent Casanova de Rockefeller et Anna-Lena Neehus de l'Institut Imagine, ont récemment publié leurs résultats dans Cellule.

L’étude a également révélé qu’il manque aux enfants la moitié de leurs macrophages alvéolaires, situés dans les sacs aériens des poumons.

« Il était surprenant de constater que CCR2 est si essentiel au bon fonctionnement des macrophages alvéolaires », explique Casanova. « Quand il s'agit de défense pulmonaire et de nettoyage, les personnes qui n'en ont pas subissent une double perte. »

Communication chimique

Plus officiellement connu sous le nom de récepteur de chimiokine 2 à motif CC, CCR2 se trouve à la surface des macrophages alvéolaires, une sorte de monocytes (ou globules blancs). Il répond à la présence d'un ligand chimique, ou molécule de liaison, connu sous le nom de CCL-2, qui est également exprimé par les monocytes.

Le récepteur et le ligand travaillent ensemble pour appeler les macrophages sur le site d'une infection et pour maintenir le niveau approprié de surfactant ; trop peu peut entraîner un effondrement du tissu pulmonaire, et trop peut entraîner un rétrécissement des voies respiratoires.

C'est parmi ces cellules immunitaires que le premier auteur Neehus, du laboratoire de Casanova à l'Institut Imagine de Paris, cherchait des preuves de déficiences génétiques susceptibles de modifier leur comportement. En parcourant les données génomiques de 15 000 patients dans une base de données, elle a trouvé deux sœurs algériennes, alors âgées de 13 et 10 ans, chez qui on avait diagnostiqué une PAP sévère, un syndrome dans lequel le surfactant s'accumule et les échanges gazeux qui ont lieu dans les alvéoles. est entravée.

Environ 90 % des cas de PAP sont causés par des anticorps qui paralysent une protéine qui stimule la croissance des globules blancs qui combattent les infections. Les filles, cependant, n’avaient pas d’auto-anticorps PAP. Au lieu de cela, ils n’avaient pas de CCR2 – une mutation génétique nouvellement identifiée. Peut-être que son absence était liée à leurs problèmes pulmonaires, pensa Neehus.

« Cela avait l'air intéressant et prometteur », se souvient-elle.

Elle a rapidement trouvé sept autres enfants dans la cohorte qui présentaient la même mutation CCR2 et de graves problèmes pulmonaires : deux autres paires de frères et sœurs et un trio de frères et sœurs. Ils venaient des États-Unis et d’Iran.

Capacité diminuée

Pour explorer l'impact que la variante pourrait avoir sur les enfants, les chercheurs ont analysé les antécédents cliniques des enfants, des échantillons de tissus pulmonaires et des données génétiques.

Plusieurs conclusions clés ont émergé. « Nous avons d'abord découvert que ces patients ne présentaient que la moitié du nombre normal de macrophages alvéolaires pulmonaires, ce qui explique les différents types de lésions qu'ils présentent dans les tissus pulmonaires », explique Casanova. Avec seulement la moitié d'un équipage, l'unité de nettoyage réduite n'a pas pu suivre sa charge de travail, entraînant des lésions tissulaires.

Les macrophages étaient par ailleurs normaux, tout comme les autres cellules immunitaires des enfants.

Sans signalisation CCR2, les monocytes n'ont aucune idée de l'endroit où ils sont nécessaires. Dans l’étude, une analyse d’imagerie en direct des monocytes des poumons d’une fillette de 10 ans présentant un déficit en CCR2 a montré que les cellules se déplaçaient sans but, sans savoir où aller. (Voir gif en haut.) En revanche, l'imagerie en direct des monocytes d'un patient témoin sain les montre migrant dans la même direction, convoqués par le travail d'équipe du CCR2 et du CCL-2.

Un héritage troublé

Cette absence de direction rend également les personnes présentant un déficit en CCR2 plus sensibles aux infections mycobactériennes, car les macrophages ne peuvent pas trouver leur chemin vers les amas de tissus où les mycobactéries s'installent et ainsi digérer les envahisseurs.

Cela a eu des effets désastreux sur trois des enfants de l'étude, qui ont développé des infections bactériennes après avoir été vaccinés avec une sous-souche vivante atténuée de Mycobactérie bovis, un agent de la tuberculose. Leur système immunitaire n’a pas réussi à rassembler une légion de macrophages au niveau du site de vaccination de l’épaule, provoquant la destruction des tissus ou des ganglions durs qui ont dû être chirurgicalement retirés, ou des infections des ganglions lymphatiques. (Tous les enfants ont été traités efficacement avec des antibiotiques.)

Les enfants ont hérité de cette déficience de leurs parents – et pourtant, leurs parents étaient en bonne santé. « Chacun des parents est porteur d'une copie pathologique du gène, et les deux parents ont donné la copie affectée à leurs enfants », explique Neehus. « Les parents ne sont pas concernés car ils n'en ont chacun qu'un exemplaire, alors que les enfants en ont deux. »

Plusieurs enfants sont issus de mariages consanguins, dans lesquels les parents sont apparentés. La progéniture de ces couples présente un risque plus élevé d’hériter de la mutation qui provoque la disparition de CCR2.

L'examen diagnostique

L'absence de CCR2 entraîne un autre effet : un excès de la chimiokine CCL-2. Dépourvu de son récepteur, le CCL-2 s'accumule dans le sang et le plasma. Ce résultat peut fournir un test de diagnostic pour le dépistage des patients atteints d'une maladie pulmonaire ou mycobactérienne inexpliquée ; la détection de niveaux élevés de CCL-2 pourrait apporter une certaine clarté sur les fondements génétiques de la maladie.

Dans le cadre de recherches futures, Casanova et son équipe exploiteront leur base de données de génomes de patients présentant des mutations génétiques dans CCL-2 plutôt que dans son récepteur, CCR2, pour comprendre comment de telles erreurs peuvent influencer le développement de la maladie.

Neehus déclare : « Avec davantage d'études de suivi, nous pourrions potentiellement guérir les patients en utilisant la thérapie génique pour corriger la mutation. »