L’étude fournit la première preuve expérimentale de l’association entre une variante du gène MTSS2 et un nouveau trouble neurologique chez l’homme. Il a été publié dans le Journal américain de génétique humaine.

L’étude a été lancée lorsqu’un individu présentant un retard de développement global, une déficience intellectuelle, des malformations oculaires, une microcéphalie, des traits du visage et d’autres symptômes, mais sans diagnostic clinique définitif, s’est présenté aux médecins de l’UDN. L’UDN est une équipe collaborative nationale unique qui rassemble des experts cliniques et de recherche de partout au pays pour résoudre les cas de maladies rares les plus difficiles à l’aide de technologies de pointe. Le réseau aide les patients qui, malgré des années de tests, n’ont pas été en mesure de recevoir un diagnostic définitif de leur état de santé (« cas médicaux mystérieux »), ce qui limite considérablement leurs options pour recevoir des traitements cliniques et un soutien appropriés.

Grâce à des outils de jumelage génomique tels que MatchMaker Exchange, les chercheurs ont identifié une cohorte de cinq personnes partageant des symptômes similaires. Fait intéressant, le séquençage de l’exome a montré que tous avaient le même changement d’acide aminé dans une copie du gène MTSS2.

MTSS2 est connu pour être exprimé de manière ubiquitaire dans le cerveau humain et des études antérieures chez la souris avaient montré que ce gène est fortement exprimé dans le développement du système nerveux central (SNC). Cependant, avant cette étude, ce gène n’avait été associé à aucune maladie humaine et on en savait très peu sur son rôle biologique.

Sur la base des données génétiques humaines disponibles, l’équipe a mené une analyse statistique qui a montré que de légères variations de ce gène peuvent entraîner des effets délétères, fournissant un indice que la mutation observée dans MTSS2 peut provoquer les symptômes observés chez ces patients. De plus, l’équipe a découvert que bien que cette variante génétique réduisait le niveau du transcrit d’ARNm intermédiaire, elle ne réduisait pas la quantité de protéine MTSS2 codée, une indication que l’altération génétique entraîne probablement une protéine MTSS2 fonctionnellement altérée qui est en quelque sorte incapable de fonctionner aussi efficacement que sa version normale.

Les mouches des fruits comme outil de diagnostic

Pour étudier comment cette variation du gène MTSS2 entraîne les symptômes observés chez ces patients, les chercheurs du laboratoire Bellen ont mené d’autres études en utilisant la version drosophile de ce gène, connue sous le nom de «manquant dans les métastases» (mim) – qui partage homologie de séquence significative avec la version humaine de ce gène.

« Puisque ce gène n’avait jamais été étudié chez les mouches auparavant, notre premier ordre du jour était de générer une lignée de mouches transgéniques dans laquelle le gène mim et toutes ses isoformes étaient perturbés », a déclaré le Dr Yan Huang, associé postdoctoral au laboratoire Bellen et premier auteur de l’étude. « En utilisant ces mouches, nous avons découvert que ce gène est largement exprimé dans les neurones et la glie du système nerveux central en développement et adulte. Ces mutants avaient une durée de vie réduite, une locomotion et une vision altérées, et une légère » sensibilité au coup « , un modèle d’induction de blessures mécaniques chez mouches qui a longtemps servi de lecture pour les crises humaines et l’épilepsie. »

Pour évaluer si le gène MTSS2 humain peut inverser («sauver») ces symptômes, ils ont généré des mouches transgéniques qui portaient soit le gène MTSS2 humain normal (référence) soit la version pathogène du gène MTSS2 humain. La référence a pu sauver tous les défauts observés associés à la perte de la fonction mim alors que le mutant n’a pu restaurer que partiellement la fonction, indiquant que le variant code pour une protéine MTSS2 avec une fonction partielle. De plus, sur la base d’autres expériences, ils ont découvert que cette protéine MTSS2 partiellement fonctionnelle produite par les variants pathogènes provoque certains de ces défauts en interférant avec la fonction de la protéine MTSS2 normale (c’est-à-dire qu’elle agit de manière dominante-négative).

« En utilisant une combinaison d’évaluations cliniques approfondies, de séquençage de l’exome et d’études fonctionnelles sur les mouches des fruits, notre équipe internationale a découvert que la perturbation de la fonction de la protéine MTSS2 est la cause probable des symptômes chez ces patients », a déclaré le Dr Bellen. « Il s’agit de la première preuve expérimentale d’un rôle de MTSS2 dans un trouble neurologique et fournit une base pour disséquer davantage les mécanismes sous-jacents, ce qui pourrait éventuellement conduire à une thérapie pour ce nouveau trouble. »

Les autres personnes impliquées dans l’étude sont Gabrielle Lemire, Lauren Briere, Fang Liu, Marja Wessels, Xueqi Wang, Matthew Osmond, Oguz Kanca, Shenzao Lu, Frances High, Melissa Walker, Lance Rodan, Kristin Kernohan, David Sweetser et Kym Boycott, Maladies non diagnostiquées Réseau et consortium Care4Rare Canada. Leurs affiliations institutionnelles et leurs sources de financement peuvent être trouvées ici.

Source de l’histoire :

Matériel fourni par Hôpital pour enfants du Texas. Original écrit par Rajalaxmi Natarajan. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.