Des expériences antérieures dans plusieurs laboratoires ont déjà révélé comment l’activité cérébrale stimule les changements dans l’expression des gènes dans les neurones, une première étape de la plasticité. Les expériences de l’équipe, décrites dans Journal des neurosciences le 7 septembre, focus sur la prochaine étape essentielle de la plasticité, la traduction du code génétique en protéines.

« Nous ne comprenons toujours pas tous les mécanismes sous-jacents à la façon dont les cellules de notre cerveau changent en réponse aux expériences, mais cette approche nous donne une nouvelle fenêtre sur le processus », déclare Hollis Cline, PhD, professeur Hahn et titulaire de la chaire de neurosciences de Scripps. Recherche et auteur principal du nouveau travail.

Lorsque vous apprenez quelque chose de nouveau, deux choses se produisent : premièrement, les neurones transmettent immédiatement des signaux électriques le long de nouvelles voies dans votre cerveau. Puis, au fil du temps, cela entraîne des changements dans la structure physique des cellules et leurs connexions dans le cerveau. Mais les scientifiques se demandent depuis longtemps ce qui se passe entre ces deux étapes. Comment cette activité électrique dans les neurones amène-t-elle finalement le cerveau à changer de manière plus durable ? Plus encore, comment et pourquoi cette plasticité diminue-t-elle avec l’âge et certaines maladies ?

Auparavant, les chercheurs ont étudié comment les gènes des neurones s’activent et se désactivent en réponse à l’activité cérébrale, dans l’espoir d’avoir un aperçu de la plasticité. Avec l’avènement des technologies de séquençage de gènes à haut débit, le suivi des gènes de cette manière est devenu relativement facile. Mais la plupart de ces gènes codent pour des protéines – les véritables bêtes de somme des cellules, dont les niveaux sont plus difficiles à surveiller. Mais Cline, en étroite collaboration avec le professeur Scripps John Yates III, PhD, et le professeur agrégé Anton Maximov, PhD, a voulu examiner directement comment les protéines du cerveau changent.

« Nous voulions plonger dans les profondeurs de la piscine et voir quelles protéines sont importantes pour la plasticité cérébrale », explique Cline.

L’équipe a conçu un système dans lequel ils pourraient introduire un acide aminé spécialement marqué – l’un des éléments constitutifs des protéines – dans un type de neurone à la fois. Au fur et à mesure que les cellules produisaient de nouvelles protéines, elles incorporaient cet acide aminé, l’azidonorleucine, dans leurs structures. En suivant quelles protéines contenaient l’azidonorleucine au fil du temps, les chercheurs ont pu surveiller les protéines nouvellement fabriquées et les distinguer des protéines préexistantes.

Le groupe de Cline a utilisé l’azidonorleucine pour suivre quelles protéines ont été fabriquées après que les souris aient connu un pic important et généralisé d’activité cérébrale, imitant ce qui se passe à plus petite échelle lorsque nous faisons l’expérience du monde qui nous entoure. L’équipe s’est concentrée sur les neurones glutamatergiques corticaux, une classe majeure de cellules cérébrales responsables du traitement des informations sensorielles.

Après l’augmentation de l’activité neuronale, les chercheurs ont découvert que les niveaux de 300 protéines différentes avaient changé dans les neurones. Alors que les deux tiers ont augmenté pendant le pic d’activité cérébrale, la synthèse du tiers restant a diminué. En analysant les rôles de ces soi-disant « protéines de plasticité candidates », Cline et ses collègues ont pu obtenir un aperçu général de la façon dont elles pourraient avoir un impact sur la plasticité. De nombreuses protéines sont liées à la structure et à la forme des neurones, par exemple, ainsi qu’à la manière dont elles communiquent avec d’autres cellules. Ces protéines ont suggéré des moyens par lesquels l’activité cérébrale peut immédiatement commencer à avoir un impact sur les connexions entre les cellules.

De plus, un certain nombre de protéines étaient liées à la façon dont l’ADN est conditionné à l’intérieur des cellules; changer cet emballage peut changer les gènes auxquels une cellule peut accéder et utiliser sur une longue période. Cela suggère qu’un très court pic d’activité cérébrale peut conduire à un remodelage plus soutenu du cerveau.

« Il s’agit d’un mécanisme clair par lequel un changement dans l’activité cérébrale peut conduire à des vagues d’expression génique pendant plusieurs jours », explique Cline.

Les chercheurs espèrent utiliser cette méthode pour découvrir et étudier d’autres protéines de plasticité candidates, par exemple celles qui pourraient changer dans différents types de cellules cérébrales après que les animaux aient vu un nouveau stimulus visuel. Cline dit que leur outil pourrait également offrir un aperçu des maladies du cerveau et du vieillissement, grâce à des comparaisons de la façon dont l’activité cérébrale affecte la production de protéines chez les cerveaux jeunes par rapport aux vieux et en bonne santé par rapport aux cerveaux malades.

Ce travail a été soutenu par un financement des National Institutes of Health (R01-EY-011261, R01-EY-027437, P30-EY-019005, R01-MH-103134, R01-EY-031597, P41-GM-103533, R01 -MH-067880, U01-EY-027261, MH-118442 et NS-087026), la Hahn Family Foundation et le Harold L. Dorris Neurosciences Center Endowment Fund.