La recherche, publiée dans Nature Chimie Biologie le 20 octobre 2022, aide à démêler les bases moléculaires du vieillissement cérébral, révèle de nouveaux mécanismes sous-jacents aux maladies neurologiques liées à l’âge et offre de futures opportunités d’intervention thérapeutique.

« Ces SGDG jouent clairement un rôle important dans le vieillissement, et cette découverte ouvre la possibilité qu’il existe d’autres voies de vieillissement critiques qui nous manquent », déclare l’auteur co-correspondant Alan Saghatelian, professeur aux laboratoires de la Fondation Clayton de Salk pour la biologie des peptides et titulaire de la chaire Dr Frederik Paulsen. « C’est un cas assez clair de quelque chose qui devrait être creusé davantage à l’avenir. »

Les SGDG sont une classe de lipides, également appelés graisses. Les lipides contribuent à la structure, au développement et au fonctionnement de cerveaux sains, tandis que les lipides mal régulés sont liés au vieillissement et aux cerveaux malades. Cependant, les lipides, contrairement aux gènes et aux protéines, ne sont pas bien compris et ont souvent été négligés dans la recherche sur le vieillissement. Saghatelian se spécialise dans la découverte de nouveaux lipides et la détermination de leurs structures.

Son laboratoire, en collaboration avec le professeur Dionicio Siegel de l’UC San Diego, a fait trois découvertes impliquant les SGDG : dans le cerveau, les taux de lipides sont très différents chez les souris âgées que chez les souris plus jeunes ; tous les membres de la famille SGDG et les lipides associés changent de manière significative avec l’âge ; et les SGDG peuvent être régulés par des processus connus pour réguler le vieillissement.

Pour parvenir à ces résultats, l’équipe a adopté une approche exploratoire inhabituelle qui combine l’étude à grande échelle des lipides (lipidomique) avec la chimie structurale et l’analyse avancée des données. Ils ont d’abord obtenu des profils lipidiques de cerveaux de souris à cinq âges, allant de un à 18 mois, en utilisant la chromatographie liquide-spectrométrie de masse. Les progrès technologiques de cette instrumentation ont considérablement augmenté le nombre de points de données disponibles pour les scientifiques, et l’analyse avancée des données leur a permis de déterminer les schémas liés à l’âge dans les énormes profils lipidiques. L’équipe a ensuite construit des molécules SGDG et les a testées pour leur activité biologique.

« Les SGDG ont été identifiés pour la première fois dans les années 1970, mais il y avait peu d’études de suivi. Ces lipides étaient essentiellement oubliés et absents des bases de données sur les lipides. Personne ne savait que les SGDG changeraient ou seraient régulés avec le vieillissement, sans parler du fait qu’ils ont une bioactivité et, peut-être , être thérapeutiquement ciblable », explique le premier auteur Dan Tan, boursier postdoctoral dans le laboratoire de Saghatelian à Salk.

L’analyse a montré que les SGDG possèdent des propriétés anti-inflammatoires, ce qui pourrait avoir des implications pour les troubles neurodégénératifs et d’autres conditions neurologiques qui impliquent une augmentation de l’inflammation dans le cerveau.

L’équipe a également découvert que les SGDG existent dans le cerveau des humains et des primates, suggérant que les SGDG pourraient jouer un rôle important chez les animaux autres que les souris. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour montrer si les SGDG contribuent à la neuroinflammation humaine.

À l’avenir, l’équipe examinera comment les SGDG sont régulés avec le vieillissement et quelles protéines sont responsables de leur fabrication et de leur décomposition, ce qui pourrait ouvrir la porte à la découverte d’une nouvelle activité génétique associée au vieillissement.

« Avec la compréhension de la structure des SGDG et notre capacité à les créer en laboratoire, l’étude de ces lipides importants est maintenant grande ouverte et mûre pour la découverte », déclare Siegel, co-auteur correspondant de l’étude.

Parmi les autres auteurs figuraient Meric Erikci Ertunc, Justin Wang, Tina Chang, Antonio FM Pinto, Andrea Rocha, Cynthia J. Donaldson, Joan M. Vaughan, Peter C. Gray, Pamela Maher et Nicola J. Allen de Salk ; Srihari Konduri de l’Université de Californie à San Diego ; Pan Zhang de l’UC Los Angeles; Raissa G. Ludwig et Marcelo A. Mori ; Elizabeth Willey et Andrew Dillin de l’UC Berkeley ; Manasi Iyer et Bradley Zuchero de l’Université de Stanford ; et Steven G. Kohama de l’Université de la santé et des sciences de l’Oregon.

Ce travail a été financé par Ferring Pharmaceuticals et Frederik Paulsen, les National Institutes of Health (P30 CA014195, R01DK106210, R01NS119823, R01AG069206 et RF1AG061296), l’Oregon National Primate Research Center (P51 OD 010092), la Wu Tsai Human Performance Alliance et la Joe et la Fondation Clara Tsai, la Fondation Anderson, la Fondation Bruce Ford et Anne Smith Bundy, le Pioneer Fellowship, le Howard Hughes Medical Institute, le CZI Neurodegeneration Network et la Sãn Paulo Research Foundation (2017/01184-9).