Les chercheurs ont retrouvé le gène lorsqu’ils ont étudié deux personnes atteintes de malformations congénitales. « C’était un homme et sa nièce », explique le Dr Gabriel Dworschak. « Les deux avaient des reins, des voies urinaires et un œsophage malformés, et l’homme avait également un bras droit et un cœur malformés. »

Le médecin de l’hôpital universitaire pour enfants de Bonn mène des recherches sur les maladies génétiques rares aux instituts d’anatomie et de génétique humaine. Lorsque l’équipe a examiné la composition génétique des membres de la famille, elle est tombée sur une anomalie : un gène appelé SHROOM4 a été modifié chez les individus affectés par rapport aux individus en bonne santé.

SHROOM4 était déjà familier dans un autre contexte : il était connu pour jouer un rôle clé dans le fonctionnement du cerveau. Les mutations peuvent entraîner une déficience intellectuelle, des crises d’épilepsie et des anomalies du comportement. « Nos résultats ont cependant indiqué qu’il pourrait jouer un rôle plus large dans le développement des organes embryonnaires », explique Dworschak.

L’équipe de Bonn a recherché à l’échelle internationale d’autres cas dans lesquels des anomalies du gène SHROOM4 avaient également été trouvées – et a réussi : « Avec nos partenaires de coopération, cela nous a conduit à quatre autres personnes touchées de trois familles », explique le professeur Dr. Heiko Reutter, qui a depuis déménagé de l’hôpital universitaire de Bonn à l’université d’Erlangen-Nuremberg. « Tous avaient le gène SHROOM4 modifié, mais pas toujours de la même manière. »

Le poisson zèbre a également besoin de SHROOM4

Cependant, cela n’a pas nécessairement clarifié si les variantes de SHROOM4 étaient réellement responsables des malformations. Mais il existe un animal qui possède un gène très similaire : le poisson zèbre. Il sert aujourd’hui d’organisme modèle dans de nombreuses études génétiques, et pas seulement parce qu’il est facile à conserver de manière adaptée à l’espèce et à se reproduire rapidement : la peau de ses larves est presque transparente. Cela facilite l’observation du développement embryonnaire des animaux au microscope optique. « Ici au CHU, nous avons l’avantage que le groupe de recherche dirigé par le Pr Dr Benjamin Odermatt de l’Institut de Neuroanatomie travaille beaucoup avec le poisson zèbre », souligne le Dr Caroline Kolvenbach, également impliquée dans l’étude de SHROOM4 . « Cette expertise s’est avérée utile dans notre étude. »

Les chercheurs ont presque complètement inactivé SHROOM4 dans les larves. Les animaux présentaient alors des malformations similaires à celles observées chez les patients. Si, d’autre part, les larves avec SHROOM4 éteint recevaient le matériel génétique humain intact, elles se développaient presque normalement. « Cela montre d’abord qu’ils ont absolument besoin d’un SHROOM4 fonctionnel pour un développement sain ; et deuxièmement, que le gène humain peut toujours prendre en charge la fonction du gène du poisson », souligne Dworschak.

L’équipe veut maintenant savoir quel rôle joue le gène dans le développement embryonnaire. « Nous supposons qu’il est nécessaire pour des processus très basiques dans la cellule », explique Dworschak. « Il est difficile d’expliquer autrement pourquoi des changements dans le même gène provoquent une telle variété de symptômes. »

Petit morceau dans la mosaïque d’une image extrêmement complexe

La façon dont une souris, un chien ou un être humain se développe à partir d’un ovule fécondé n’est pas encore entièrement comprise. En effet, l’ovule a la capacité de former n’importe quel type de tissu dans l’organisme, qu’il s’agisse d’os, de peau, de muscle ou de cerveau. Ses cellules filles lui sont génétiquement identiques ; donc, en principe, ils devraient pouvoir faire de même. Mais à un stade très précoce, certains programmes sont activés dans leurs cellules qui déterminent irrévocablement leur devenir développemental.

Ce processus doit être coordonné dans les moindres détails. Car ce n’est qu’alors que l’on s’assure que les yeux se forment à l’endroit approprié sur le visage, tandis que d’autres cellules très proches se différencient dans le cartilage nasal. Étonnamment, cependant, il n’y a pas de chef d’orchestre brandissant le bâton. C’est comme si un vaisseau spatial Lego s’assemblait lui-même – seulement infiniment plus compliqué. « Notre étude est un petit morceau de la mosaïque de cette image, qui est encore largement incomplète », a déclaré Dworschak.

Institutions participantes et financement :

Outre l’université de Bonn et l’hôpital universitaire de Bonn, l’étude a impliqué l’hôpital Children’s Mercy (États-Unis), l’université de médecine de Silésie (Pologne), l’université de Zielona Góra (Pologne), l’université du Danemark du Sud (Danemark), l’Université de Cologne, l’Université de Heidelberg, l’Université d’Erlangen-Nuremberg, l’hôpital Medeor de Lodz (Pologne) et l’Université Goethe de Francfort. Les travaux ont été soutenus par la Fondation allemande pour la recherche (DFG), le programme BONFOR de l’hôpital universitaire de Bonn, la Fondation Else Kröner-Fresenius, la Fondation Luise et Horst Köhler et les National Institutes of Health (USA).