Dirigé par Ludwig Lausanne Associate Member Ping-Chih Ho et publié dans Métabolisme cellulaire, l’étude détaille le mécanisme précis par lequel cette « édition immunométabolique » des tumeurs émergentes se produit dans des modèles murins du mélanome du cancer de la peau et identifie une nouvelle cascade de signalisation biochimique et des protéines qui orchestrent ses effets. En plus d’éclairer une dimension jusque-là inconnue de l’évolution de la tumeur, les résultats sont très prometteurs pour l’amélioration de l’efficacité de l’immunothérapie contre le cancer.

« Nous avons découvert des dizaines d’enzymes métaboliques qui contribuent à l’évasion immunitaire dans les tumeurs du mélanome », a déclaré Ho. « Ces enzymes, ainsi que certains des composants individuels de la voie de signalisation que nous avons identifiés, représentent un riche trésor de cibles médicamenteuses potentielles pour saper les défenses érigées par l’édition immunométabolique. De tels médicaments pourraient rendre les tumeurs vulnérables à la clairance immunitaire et pourraient également être utilisé en combinaison avec le blocage des points de contrôle et d’autres immunothérapies pour surmonter la résistance de la plupart des cancers à ces traitements. »

On pense que la surveillance des cancers par le système immunitaire contribue à la malignité en entraînant l’évolution des cellules cancéreuses qui peuvent saper le mécanisme de détection et d’attaque immunitaire. Cette théorie de « l’immunoédition » – développée notamment par l’ancien directeur scientifique et PDG de l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer, le regretté Lloyd Old, et l’actuel membre du comité consultatif scientifique de Ludwig, Robert Schreiber – est désormais un principe fondamental de l’immunologie des tumeurs. .

Les chercheurs savent également depuis longtemps que les adaptations métaboliques communes aux cellules cancéreuses – telles que leur consommation avide de sucre glucose – sapent les réponses immunitaires anti-tumorales. Ce qui n’était pas clair, cependant, était de savoir si la surveillance immunitaire pouvait également induire des adaptations métaboliques dans les cellules cancéreuses et si ces adaptations pouvaient en outre les aider à résister aux réponses immunitaires. C’est ce que l’étude actuelle a établi, exposant une facette de l’évolution tumorale qui a été hypothétique, mais qui n’a jusqu’à présent pas été prouvée.

Ho et ses collègues identifient trois protéines clés qui orchestrent cet effet : IFNγ, STAT3 et c-Myc. Instrument de surveillance anticancéreuse, l’IFNγ est sécrété par les lymphocytes T et d’autres cellules immunitaires et est connu pour bloquer la croissance des cellules cancéreuses. Mais la signalisation qu’il déclenche, médiée par une protéine nommée STAT1, induit également des adaptations dans les cellules cancéreuses qui les aident à échapper à l’attaque des lymphocytes T – le processus connu sous le nom d’immunoédition.

Les chercheurs montrent dans l’étude actuelle que l’IFNγ active en outre une voie de signalisation distincte et peu explorée médiée par une protéine apparentée nommée STAT3. Cette voie modifie les schémas d’expression du génome de la cellule cancéreuse en induisant des changements « épigénétiques » qui déterminent quels gènes sont actifs. Il hyperactive également un régulateur maître du métabolisme cellulaire connu sous le nom de c-Myc, qui est surexprimé dans de nombreux cancers.

Les chercheurs montrent que les gènes activés par c-Myc ne façonnent pas seulement le métabolisme du cancer, ils compromettent également l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs et désactivent leur attaque contre les cellules cancéreuses. Les voies de signalisation médiées par STAT1 et STAT3, en fait, semblent se synergiser pour conférer aux tumeurs émergentes la capacité critique d’éviter la clairance immunitaire, entraînant l’édition immunométabolique qui aide à alimenter leur évolution vers une malignité à part entière.

« Des études antérieures ont montré que la perte d’activité STAT3 dans les cellules cancéreuses favorise l’infiltration immunitaire et induit une régression tumorale », a déclaré Ho. « Nos découvertes ici expliquent pourquoi et suggèrent que le ciblage de STAT3 avec un médicament pourrait restaurer la sensibilité à l’IFNγ dans les cellules cancéreuses qui ont évolué au-delà de sa portée inhibitrice. »

Les chercheurs ont également utilisé l’édition du génome CRISPR pour cribler 2 078 enzymes métaboliques dans les tumeurs de souris et identifié 40 gènes métaboliques contrôlés par c-Myc qui jouent un rôle important en aidant les cellules cancéreuses à échapper à la surveillance et à l’attaque immunitaires. Ces enzymes sont également des candidats de choix pour le ciblage des médicaments.

« Outre ses implications pharmacologiques », déclare Ho, « cette étude expose une dimension jusque-là méconnue de l’immunoédition qui influencera notre compréhension de la diaphonie métabolique entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral. »

En plus de son poste de Ludwig, Ping-Chih Ho est professeur associé à l’Université de Lausanne.